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Seção 2 - Distúrbios Endócrinos e Metabólicos

Capítulo 10 - Síndromes Neoplásicas Endócrinas Múltiplas

(Adenomatose Endócrina Múltipla; Adenomatose Endócrina Familiar)

É um grupo de doenças familiares geneticamente distintas, que envolvem hiperplasia adenomatosa e formação de tumores malignos em várias glândulas endócrinas.

Foram identificadas três síndromes distintas; cada uma delas é herdada como uma característica autossômica dominante com um grau de penetrância alto, expressividade variável e pleiotropismo significativo. A relação entre a anormalidade genética e a patogênese dos vários tumores não está bem compreendida. Os sintomas e sinais podem ser observados tão cedo quanto na primeira ou tão tarde quanto na nona década de vida e dependem do tipo de tumor endócrino presente. O tratamento adequado inclui a identificação precoce dos indivíduos afetados dentro de uma família, a remoção cirúrgica dos tumores, onde for possível, e a avaliação bioquímica desses indivíduos. Embora as várias síndromes geralmente sejam consideradas como entidades distintas, tem sido observada ocasionalmente uma sobreposição importante (ver TABELA  10.1).

Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo I

(Adenomatose Endócrina Múltipla do Tipo I; Síndrome de Wermer)

É uma síndrome caracterizada por tumores das glândulas paratireóides, células das ilhotas pancreáticas e glândula pituitária.

O gene que causa a neoplasia endócrina múltipla do Tipo I (NEM-I) foi identificado recentemente no cromossomo 11 e parece funcionar como um gene repressor de tumores.

Sintomas e sinais
As características clínicas da síndrome da NEM-I dependem do padrão de envolvimento tumoral em cada paciente. O hiperparatireoidismo está presente em pelo menos 90% dos pacientes afetados. A manifestação mais comum é hipercalcemia assintomática; cerca de 25% dos pacientes apresentam evidências de nefrolitíase ou nefrocalcinose. Ao contrário dos casos esporádicos de hiperparatireoidismo, hiperplasia difusa ou adenomas múltiplos são encontrados mais freqüentemente que adenomas solitários.

Os tumores de células das ilhotas pancreáticas têm sido relatados em 30 a 75% dos pacientes afetados. Cerca de 40% destes tumores são originários de células b, secretam insulina e estão associados com hipoglicemia de jejum. Em cerca de 60% dos casos, os tumores de células das ilhotas são derivados de elementos não-b-celulares. Os tumores de células b são mais comuns em pacientes com menos de 40 anos de idade e os tumores de células não-b em pacientes com mais de 40 anos. Gastrina é o hormônio mais comumente secretado pelos tumores de células não-b e está associado com ulceração péptica complicada e intratável (síndrome de Zollinger-Ellison – ver TUMORES ENDÓCRINOS no Cap. 34). Cerca de 50% dos pacientes de NEM-I afetados apresentam doença de úlcera péptica; na maioria dos casos, as úlceras são múltiplas ou de localização atípica, e a incidência de hemorragia, perfuração e obstrução é correspondentemente alta. A hipersecreção de ácido gástrico extrema nesses pacientes pode estar associada com inativação da lipase pancreática, resultando em diarréia e esteatorréia. Embora se pensasse anteriormente que surgissem somente a partir do pâncreas em pacientes com NEM, os gastrinomas duodenais também têm sido identificados em relatos recentes. Quando pacientes que apresentam inicialmente síndrome de Zollinger-Ellison são avaliados adicionalmente, cerca de 20 a 60% deles comprovarão ter a síndrome de NEM-I.

Em outros casos, tumores insulares de células não-b têm estado associados com diarréia secretora grave que resulta em depleção de fluido e eletrólitos. Esse complexo, referido como Diarréia Aquosa, Hipocalemia e síndrome de Acloridria (DAHA; cólera pancreática – ver Vipoma no Cap. 34), tem sido atribuído a um polipeptídeo intestinal vasoativo em alguns pacientes, embora outros hormônios intestinais ou secretagogos, incluindo prostaglandinas, também possam contribuir. Muitos pacientes com tumores de células das ilhotas pancreáticas apresentam níveis aumentados de polipeptídeo pancreático, que pode se comprovar eventualmente útil no diagnóstico da síndrome de NEM-I, mas as manifestações clínicas associadas com superprodução desse hormônio não estão claramente definidas. A hipersecreção de glucagon, somatostatina, cromogranina e calcitonina; a secreção ectópica de ACTH (com produção da síndrome de Cushing) e a secreção de hormônio de liberação do hormônio de crescimento, com acromegalia clinicamente aparente, também têm sido observadas em alguns pacientes com tumores de células não-b.

Tanto os tumores de células b quanto os de células não-b são geralmente de origem multicêntrica, e comumente ocorrem adenomas múltiplos ou hiperplasia difusa de células das ilhotas. Em cerca de 30% dos pacientes, os tumores de células das ilhotas são malignos, com metástases distantes ou locais, mas esses tumores dentro da síndrome de NEM-I seguem freqüentemente um curso mais benigno que os carcinomas esporádicos de células das ilhotas. A incidência de malignidades parece ser mais alta em tumores de células não-b.

Tumores pituitários têm sido observados em 50 a 65% dos pacientes com síndrome de NEM-I. Cerca de 25% desses tumores secretam hormônio do crescimento ou hormônio do crescimento e prolactina. As pessoas afetadas apresentam acromegalia, que é clinicamente indistinguível da forma esporádica da doença. Relatos indicam que 25 a 90% dos tumores secretam prolactina. Cerca de 3% secretam ACTH, produzindo doença de Cushing. A maior parte do restante é não funcional. A expansão local dos tumores pode causar distúrbios visuais e dores de cabeça, bem como hipopituitarismo.

Hiperplasia adenomatosa e adenomas das glândulas adrenais e tireóide têm sido descritos menos freqüentemente em pacientes com a síndrome de NEM-I. Raramente ambos são funcionais, e sua importância dentro da síndrome de NEM-I é incerta. Os tumores carcinóides, particularmente aqueles derivados do intestino anterior embriológico, têm sido relatados em casos isolados da síndrome de NEM-I. Lipomas viscerais e subcutâneos múltiplos também podem estar associados.

Diagnóstico
Cerca de 40% dos casos relatados envolveram tumores das paratireóides, pâncreas e pituitária. É possível quase qualquer uma das combinações de tumores e complexos de sintomas descritos anteriormente. Um paciente em uma família afetada, que manifeste qualquer um dos quadros clássicos da síndrome, corre o risco de desenvolver outros tumores associados. Tem-se descrito que a idade de início varia de 4 a 81 anos, mas o diagnóstico é mais comum na terceira a quinta décadas. Em famílias selecionadas, uma triagem genética com análise de polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição de DNA pode estabelecer atualmente o estado de portador com precisão de 99,5%. Deve-se realizar uma triagem periódica de portadores genéticos anualmente, começando com 15 anos de idade, e incluindo o seguinte: revisão da história do paciente quanto a sintomas sugestivos de doença de úlcera péptica, diarréia, nefrolitíase, hipoglicemia e hipopituitarismo; exame físico quanto a defeitos de campo visual e características de acromegalia e lipomas subcutâneos e medição de Ca, hormônio paratireóideo intacto, gastrina e prolactina séricos. Testes laboratoriais e diagnósticos adicionais e IRM ou TC da sela túrcica também deverão ser executados quando forem clinicamente indicados.

O diagnóstico de tumores de células b secretoras de insulina pancreática é estabelecido pela demonstração de hipoglicemia de jejum em conjunto com um nível plasmático de insulina elevado. O diagnóstico de tumor pancreático de células não-b secretoras de gastrina é estabelecido pela demonstração de níveis plasmáticos basais elevados de gastrina, resposta de gastrina exagerada à infusão de Ca e aumento paradoxal no nível de gastrina após infusão de secretina. Um nível basal de polipeptídeo pancreático ou gastrina elevado, ou uma resposta exagerada desses hormônios a uma refeição normal podem ser o primeiro sinal de envolvimento pancreático em pacientes com a síndrome de NEM-I. O diagnóstico de acromegalia é estabelecido pela elevação dos níveis de hormônio do crescimento que não são suprimidos por administração de glicose e por elevação nos níveis de somatomedina-C (também denominada fator de crescimento semelhante à insulina I ou IGF-I).

Tratamento
O tratamento das lesões paratireóidea e pituitária é primariamente cirúrgico. Tumores de células das ilhotas são mais difíceis de tratar, uma vez que as lesões são freqüentemente pequenas e difíceis de encontrar e lesões múltiplas são comuns. Se não for encontrado nenhum tumor, pode ser necessária pancreatectomia total para um controle adequado de hiperinsulinismo. O diazóxido pode ser um adjuvante terapêutico útil no tratamento de hipoglicemia, enquanto a estreptozocina e outras drogas citotóxicas podem melhorar os sintomas por meio de redução da carga tumoral.

O tratamento de tumores de células não-b que secretam gastrina é complexo. Deve-se fazer uma tentativa de localizar e remover o tumor em todos os pacientes. Se isso for impossível, o tratamento com omeprazol, um bloqueador de bomba de prótons, freqüentemente proporciona alívio sintomático da doença de úlcera péptica. Também se podem utilizar bloqueadores de H2, mas estes são menos efetivos. Com a disponibilidade dessas drogas, a gastrectomia, que já foi o único tratamento contra úlceras intratáveis nesses pacientes, atualmente é raramente requerida.

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Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo IIA

(NEM-II; Adenomatose Endócrina Múltipla do Tipo II; Síndrome de Sipple)

É uma síndrome caracterizada por carcinoma medular tireóideo, feocromocitoma e hiperparatireoidismo.

Estudos genéticos recentes mapearam os defeitos genéticos na NEM-IIA, na NEM-IIB, no carcinoma medular tireóideo familiar e na doença de Hirschsprung (ver adiante) na região pericentromérica do cromossomo 10 e identificaram mutações em um gene de tirosina-quinase de receptor específico, ret, sugerindo que esse oncogene dominante é responsável pelas anormalidades associadas com essas afecções.

Sintomas e sinais
O quadro clínico de NEM-IIA depende do tipo de tumor presente. Quase todos os pacientes com a síndrome de NEM-IIA apresentam carcinoma medular tireóideo (ver CÂNCERES TIREÓIDEOS no Cap. 8).

O feocromocitoma ocorre em cerca de 50% dos pacientes dentro de uma família com NEM-IIA e, em algumas famílias, o feocromocitoma responde por 30% dos óbitos. Quando comparado com casos esporádicos de feocromocitoma (ver  Cap. 9), a variedade familiar dentro da síndrome de NEM-IIA inicia com hiperplasia medular adrenal e é multicêntrica e bilateral > 50% dos casos; os feocromocitomas extra-adrenais são raros na NEM-IIA. Os feocromocitomas na NEM-IIA geralmente produzem epinefrina, e o aumento na excreção de epinefrina pode ser a única anormalidade no início do curso da doença. A crise hipertensiva secundária ao feocromocitoma é uma apresentação comum e muitas das famílias relatadas procuram primeiramente a atenção médica após o diagnóstico de feocromocitomas bilaterais no grupo parental. A hipertensão em pacientes com feocromocitoma na síndrome de NEM-IIA é mais freqüentemente paroxística que prolongada, ao contrário do caso esporádico usual. Os feocromocitomas são quase sempre benignos, mas tem sido observada uma tendência à recorrência local em algumas das famílias relatadas.

O hiperparatireoidismo é menos comum que o carcinoma medular tireóideo ou feocromocitoma. Cerca de 25% dos pacientes afetados dentro de uma família com NEM-IIA apresentam evidências clínicas de hiperparatireoidismo (que pode ser prolongado), com hipercalcemia, nefrolitíase, nefrocalcinose ou insuficiência renal. Em 25% adicionais, sem evidências bioquímicas ou clínicas de hiperparatireoidismo, é observada hiperplasia paratireóidea acidentalmente durante o tratamento cirúrgico para carcinoma medular tireóideo. Como na síndrome de NEM-I, o hiperparatireoidismo envolve freqüentemente glândulas múltiplas como hiperplasia difusa ou adenomas múltiplos.

Embora tumores de células das ilhotas pancreáticas não sejam parte da síndrome de NEM-IIA, uma associação de tumores de células das ilhotas (freqüentemente não funcionais) com feocromocitoma bilateral (freqüentemente familiar) tem sido relatada em pacientes sem outras manifestações da síndrome de NEM-IIA. Um aumento na incidência da doença de Hirschsprung, uma doença congênita que afeta a motilidade intestinal, tem sido relatado em crianças de pelo menos uma família com NEM-IIA.

O quadro clínico típico de NEM-I, como a síndrome de Zollinger-Ellison, pode aparecer raramente em pacientes com a síndrome de NEM-IIA.

Diagnóstico
Uma vez que o feocromocitoma pode ser assintomático em pacientes com NEM-IIA, pode ser difícil excluir um feocromocitoma com certeza. A medição de catecolaminas livres na amostra de urina de 24h com uma análise específica quanto a epinefrina é a forma mais sensível de estabelecimento do diagnóstico de NEM-IIA. A excreção de AVM fica freqüentemente normal no início do curso da doença. TC ou IRM são úteis na localização do feocromocitoma ou para estabelecer a presença de lesões bilaterais. A cintilografia externa com metaiodobenzilguanidina-I131 provavelmente não oferecerá informações adicionais.

O carcinoma medular tireóideo é diagnosticado por meio de medição de calcitonina plasmática após infusão provocativa de pentagastrina e Ca. Na maioria dos pacientes com lesões tireóideas palpáveis, os níveis basais de calcitonina ficam elevados; na doença inicial, os níveis basais podem ficar normais e o carcinoma medular pode ser diagnosticado apenas através de uma resposta exagerada à Ca e pentagastrina.

O hiperparatireoidismo é diagnosticado por hipercalcemia, hipofosfatemia e aumento no nível de hormônio paratireóideo intacto.

A triagem genética quanto a NEM-IIA pode ser realizada atualmente com um grau de precisão alto. Nos portadores gênicos identificados, recomenda-se uma tireoidectomia profilática na infância, pois o carcinoma medular tireóideo será definitivamente fatal se não for tratado. A triagem anual para hiperparatireoidismo e feocromocitoma deve começar na infância e continuar indefinidamente. A história do paciente deve ser revista quanto a sintomas sugestivos de feocromocitoma (dor de cabeça paroxística, sudorese ou palpitações) e cólica renal. A PA deve ser verificada e deve-se realizar estudos laboratoriais conforme descrito anteriormente. Nos pacientes que não sofreram tireoidectomia profilática, o diagnóstico precoce de carcinoma medular tireóideo permanece importante, de forma que o tumor pode ser removido enquanto ainda se encontra na tireóide.

Tratamento
Em um paciente que apresenta tanto feocromocitoma quanto carcinoma medular tireóideo ou hiperparatireoidismo, o feocromocitoma deve ser removido primeiro, uma vez que, mesmo assintomático, aumenta enormemente o risco do tratamento cirúrgico de carcinoma medular tireóideo ou hiperparatireoidismo. A quimioterapia tem sido ineficiente para o tratamento de carcinoma residual ou medular metastático tireóideo, mas a radioterapia pode aumentar a sobrevida.

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Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo IIB

(NEM-III; Adenomatose Endócrina Múltipla do Tipo IIB; Síndrome de Neuroma de Mucosa)

É uma síndrome caracterizada por neuromas múltiplos de mucosa, carcinoma medular tireóideo e feocromocitoma, freqüentemente associados com hábito marfanóide.

Embora cerca de 50% dos casos relatados tenham sido mais esporádicos do que familiares, não está claro se as famílias foram mapeadas completamente em todos os casos relatados. A incidência verdadeira da síndrome de NEM-IIB esporádica, portanto, é desconhecida. Diferente da NEM-I e NEM-IIA, o hiperparatireoidismo raramente ocorre na NEM-IIB. Conforme destacado sob NEM-IIA anteriormente, estudos genéticos identificaram mutações no oncogene ret no cromossomo 10 em pacientes com NEM-IIB.

Sintomas e sinais
O quadro distintivo da síndrome de NEM-IIB é a presença de neuromas de mucosa na maioria se não em todos, pacientes afetados. Os neuromas aparecem como elevações brilhantes, pequenas, próximas dos lábios, língua e mucosa bucal. As pálpebras, conjuntivas e córneas também são comumente envolvidas. São característicos o espessamento palpebral e lábios difusamente hipertrofiados. São comuns anormalidades GI relacionadas com alteração na motilidade (constipação, diarréia e, ocasionalmente, megacólon) e acredita-se que estas resultem de ganglioneuromatose intestinal difusa. Embora os neuromas, características faciais e distúrbios GI estejam presentes em uma idade precoce, a síndrome freqüentemente não é reconhecida até a apresentação de carcinoma medular tireóideo ou feocromocitoma posteriormente na vida. Além do hábito marfanóide, são comuns anormalidades esqueléticas espinhais (lordose, cifose, escoliose), pé cavo e talipe eqüinovaro.

Cerca de metade dos casos relatados apresenta a síndrome completa com neuromas de mucosa, feocromocitomas e carcinoma medular tireóideo. Bem menos de 10% apresentam neuromas e feocromocitomas sozinhos, enquanto que o restante apresenta neuromas e carcinoma medular tireóideo sem feocromocitoma.

O carcinoma medular tireóideo e o feocromocitoma lembram os distúrbios correspondentes da síndrome de NEM-IIA; ambos tendem a ser bilaterais e multicêntricos. Na síndrome de NEM-IIB, o carcinoma medular tireóideo, entretanto, tende a ser particularmente agressivo e pode estar presente em crianças muito jovens.

Diagnóstico e tratamento
As implicações do diagnóstico, triagem familiar e tratamento são as mesmas descritas anteriormente para a síndrome de NEM-IIA. A triagem genética quanto a NEM-IIB pode ser realizada atualmente com um grau de precisão alto. Nos portadores gênicos identificados, recomenda-se tireoidectomia profilática na infância, e todos os pacientes afetados devem sofrer uma tireoidectomia total tão logo se estabeleça o diagnóstico. Se houver presença de feocromocitoma, este deverá ser removido antes da tireoidectomia.

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