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Seção 2 - Distúrbios Endócrinos e Metabólicos

Capítulo 16 - Hipolipidemia e Lipidoses

Hipolipidemia

(Hipoproteinemia)

São níveis plasmáticos de lipoproteínas baixos observados como distúrbios familiares raros ou secundários a hipertireoidismo, má absorção e desnutrição.

Pode-se observar níveis baixos de (β-)lipoproteínas de densidade baixa (LDL) na AIDS; em malignidades secundárias, tais como as leucemias mielocíticas aguda e crônica; e em distúrbios com esplenomegalia, tais como a doença de Gaucher.

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Hipoalfalipoproteinemia

(Níveis de HDL Baixos)

Em muitos estudos epidemiológicos, níveis baixos de (a-)lipoproteínas de alta densidade (HDL) se associam com aumento no risco de doença arterial coronariana (DAC). Os níveis baixos de HDL se devem freqüentemente a fatores genéticos. Adicionalmente, os níveis de HDL são reduzidos por obesidade, estilo de vida sedentário, uso de cigarros, diabetes melito, uremia e síndrome nefrótica e várias drogas (diuréticos tiazídicos, retinóides, β-bloqueadores, esteróides androgênicos, a maioria das drogas progestacionais e probucol).

Tratamento
Embora ainda não se tenha projetado nenhum experimento clínico para testar especificamente os efeitos da modificação dos níveis de HDL, parece sensato para quase todo mundo tomar medidas não farmacológicas para elevar os níveis de HDL. Essas medidas incluem interrupção de fumo de cigarros, perda de peso para os obesos e aumento de exercícios. Além do mais, é razoável tentar evitar drogas redutoras de HDL em pacientes que já apresentam níveis de HDL baixos.

Os níveis de HDL podem ser aumentados freqüentemente substancialmente através do tratamento com ácido nicotínico e, no caso de hipertrigliceridemia, com derivados do ácido fíbrico. Ocorrem aumentos menores nos níveis de HDL (cerca de 10%) quando se utilizam drogas derivadas do ácido fíbrico em pessoas normotrigliceridêmicas e quando se utilizam inibidores da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A(HMG-CoA)-redutase em doses altas. No caso de pacientes que justificam um tratamento para reduzir níveis de LDL, um nível baixo de HDL preexistente (< 35mg/dL [< 0,91mmol/L]) pode influenciar a escolha da droga redutora de LDL. Em tais pacientes, o ácido nicotínico pode ser a droga de primeira escolha. Níveis de HDL baixos isolados, na ausência de DAC ou de fatores de risco de DAC, ocorrem frequentemente em populações vegetarianas (nas quais os níveis de LDL e as taxas de DAC são baixos).  Logo, o paciente com níveis de HDL baixos isolados e sem outros fatores de risco de DAC não devem receber drogas exclusivamente para elevar os níveis de HDL.

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Hipobetalipoproteinemia

É um distúrbio raro, herdado como característica co-dominante e caracterizado por níveis reduzidos de β-lipoproteínas (LDL).

A hipobetalipoproteinemia é causada por mutações no gene de apo B. Geralmente não ocorre nenhuma manifestação clínica. Os lipídeos plasmáticos ficam baixos, com os níveis plasmáticos de colesterol total (CT) variando de 70 a 120mg/dL (1,81 a 3,11mmol/L), a despeito de uma ingestão normal de alimento; as HDL ficam normais a altas; e as LDL ficam em 20 a 70mg/dL (0,52 a 1,81mmol/L), usualmente < 60mg/dL (< 1,55mmol/L). A absorção de gordura é normal. Nas formas homozigóticas, extremamente raras, a maioria das manifestações descritas para a abetalipoproteinemia (ver adiante) é aplicável. A hipobetaliproteinemia e a hiperalfalipoproteinemia familiares (também transmitidas como característica dominante) estão associadas com um decréscimo na incidência de DAC e outras seqüelas ateroscleróticas e foram referidas como “síndromes de longevidade”. Não é requerido tratamento.

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Abetalipoproteinemia

(Acantocitose; Síndrome de Bassen-Kornzweig)

É um distúrbio congênito raro transmitido geralmente como uma característica recessiva e caracterizado por ausência completa de β-lipoproteínas e esteatorréia, acantócitos (hemácias com projeções espinhosas da membrana), retinite pigmentosa, ataxia e retardo mental.

A abetalipoproteinemia é causada por mutações no gene da proteína de transporte de triglicerídeos microssomal. A absorção de gorduras fica acentuadamente prejudicada. Não há formação de quilomícrons e nem de (pré-β-)lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Todos os lipídeos plasmáticos ficam significativamente reduzidos e não se consegue demonstrar nenhuma lipemia pósprandial.  Não há tratamento específico. Dosagens parenterais e orais maciças de vitaminas E e A podem atrasar ou retardar as seqüelas neurológicas.  (Ver também DEGENERAÇÕES ESPINOCEREBELARES, no Cap. 179.)

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Doença de Tangier

(Deficiência de α-Lipoproteína Familiar)

É um distúrbio familiar raro, caracterizado por polineuropatia recorrente, linfadenopatia, hiperplasia tonsilar amarelo-alaranjado e hepatosplenomegalia (armazenamento de ésteres de colesterol nas células reticuloendoteliais), associadas com um decréscimo acentuado nas HDL.

A base genética da doença de Tangier é desconhecida. O CT plasmático fica muito baixo; os triglicerídeos ficam normais ou elevados. O distúrbio pode se manifestar na vida adulta com hepatosplenomegalia ou polineuropatia recorrente. Não há tratamento.

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Lipidoses

(Doenças do Armazenamento de Lipídeos)

São doenças do armazenamento lisossomal, caracterizadas por acúmulo de lipídeos nas células reticuloendoteliais.

    » Doença de Gaucher

    » Doença de Niemann-Pick

    » Doença de Fabry

    » Doença de Wolman

Doença de Gaucher

(Lipidose por Glicocerebrosídeos)

É um distúrbio autossômico recessivo familiar do metabolismo de lipídeos, que resulta em um acúmulo de glicocerebrosídeos anormais nas células reticuloendoteliais e se manifesta clinicamente por meio de hepatosplenomegalia, alterações na pigmentação cutânea, lesões esqueléticas e pinguéculas.

Embora seja incomum, a doença de Gaucher é a lipidose mais freqüentemente vista pelos médicos.

Etiologia e patologia
O defeito subjacente parece ser uma falta de atividade de glicocerebrosidase, que normalmente hidrolisa os glicocerebrosídeos em glicose e ceramidas.  O início ocorre geralmente na segunda infância, mas pode ocorrer tanto na primeira infância quanto na vida adulta. O achado patológico típico é hiperplasia disseminada de células reticulares. As células tornam-se preenchidas com glicocerebrosídeos e citoplasma fibrilar, variam em forma, e apresentam um ou vários núcleos pequenos e de localização excêntrica. Elas são encontradas no fígado, baço, linfonodos e medula óssea.

Sintomas, sinais e prognóstico
As três formas clínicas principais são classificadas de acordo com a deficiência enzimática celular diferencial: O Tipo I, a forma não neuronopática crônica adulta, é a mais comum e se manifesta primariamente por meio de hiperesplenismo, esplenomegalia e lesões ósseas. O Tipo II, a forma neuronopática infantil aguda, associa-se à esplenomegalia, anormalidades neurológicas graves e morte, geralmente dentro dos primeiros 2 anos de vida. O Tipo III, a forma juvenil, pode ocorrer a qualquer momento na infância e combina os quadros da forma crônica adulta com uma disfunção neurológica lentamente progressiva, mas geralmente mais leve. Os pacientes que sobrevivem até a adolescência podem viver por muitos anos.

A esplenomegalia é o principal sinal (ver também SÍNDROMES ESPLENOMEGÁLICAS no Cap. 141). Ocorrem hepatomegalia, e ocasionalmente, linfadenopatia.  O envolvimento ósseo pode causar dor, e algumas vezes ocorre inchaço de articulações adjacentes. Podem também estar presentes, pinguéculas e pigmentação cutânea castanha. O início é mais agudo nos lactentes (forma cerebral) do que nos adultos e podem ser observados rigidez nucal e opistótono.  O envolvimento esplênico e medular conduz freqüentemente à pancitopenia. Podem ocorrer epistaxe ou outras hemorragias devido à trombocitopenia. Os raios X revelam alargamento das extremidades de ossos longos e adelgaçamento do córtex.

Diagnóstico
Encontram-se células típicas na medula óssea por meio de aspiração esplênica ou em amostras de biópsia hepática, e o diagnóstico pode ser confirmado pela demonstração de falta de atividade de glicocerebrosidase em cultura celular. A doença de Gaucher pode ser diagnosticada no pré-natal por meio de amniocentese ou amostragem de vilos coriônicos. A tecnologia com base no DNA pode permitir o diagnóstico do alelo específico da doença de Gaucher. O gene que codifica a β-glicosidase ácida é atribuído ao cromossomo 1 humano e mapeado em Iq21.

Tratamento
A substituição da enzima por glicocerebrosidase placentária purificada (alglucerase), modificada para administração eficaz para os lisossomos macrofágicos e administrada por via IV, tem produzido uma melhora clínica objetiva em pacientes com a doença do Tipo I. Embora ela seja administrada atualmente por meio de infusão IV por um período de 1 às 2h, geralmente uma vez a cada 2 semanas (a dosagem deve ser individualizada, com uma dose inicial de até 60U/kg por infusão), esquemas de dosagem definitivos (dose, freqüência e taxa de administração) ainda estão sendo desenvolvidos.

Poderá ser indicada esplenectomia em casos com anemia, leucopenia ou trombocitopenia, ou quando o tamanho do baço causar desconforto. Pacientes anêmicos também podem precisar de transfusões sangüíneas.

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Doença de Niemann-Pick

Os Tipos A e B são doenças do armazenamento lisossomal familiares caracterizadas por deficiência na atividade de esfingomielinase ácida, e resultam em acúmulo de esfingomielina (fosforilcolina ceramídica) nas células reticuloendoteliais.  O Tipo C é uma doença de armazenamento lisossomal não familiar, causada por um erro no tráfico celular de colesterol exógeno e caracterizada por acúmulo lisossomal de colesterol não esterificado.

Os tipos A e B (também chamados de lipidoses esfingomielínicas) são herdados como características autossômicas recessivas e aparecem mais freqüentemente em famílias judias. O Tipo A se caracteriza por hepatosplenomegalia, falha de desenvolvimento, e neurodegeneração progressiva rápida, leva à morte com 2 ou 3 anos de idade. Os pacientes com o Tipo A apresentam menos de 5% da atividade normal de esfingomielinase. O Tipo B é mais fenotipicamente variável que o Tipo A. Podem ocorrer xantomas, alterações de pigmentação cutâneas, hepatosplenomegalia e linfadenopatia. Pancitopenia é comum. A atividade de esfingomielinase varia de 5 a 10% do normal. A maioria dos pacientes com o Tipo B apresenta pouco ou nenhum envolvimento neurológico e sobrevive até a idade adulta.  No Tipo B grave, os infiltrados pulmonares progressivos causam complicações importantes.

O Tipo C é autossômico recessivo, ocorre em todos os grupos étnicos e é estimado como ocorrendo tão freqüentemente quanto os Tipos A e B combinados.  As manifestações incluem hepatosplenomegalia variável, ataxia progressiva, ataques convulsivos, distonia, demência e, algumas vezes, hepatopatia neonatal. A apresentação ocorre geralmente no final da infância, com morte na 2º década de vida.  As variantes adultas produzem psicose e demência.

Diagnóstico e tratamento
O Tipo B é geralmente diagnosticado na infância, devido à hepatosplenomegalia. Nos Tipos A e B, deve-se realizar uma biópsia tecidual, e confirmar o diagnóstico por meio de um ensaio de esfingomielinase ácida. As amostras biopsiais e a cultura tecidual podem demonstrar a ausência de esfingomielinase ácida. Os lipídeos plasmáticos ficam geralmente normais. O diagnóstico pré-natal dos tipos A e B é feito através de amostragem de amniocentese ou de vilosidades coriônicas. O diagnóstico do Tipo C requer medição da esterificação do colesterol celular e documentação de um padrão característico de coloração filipina de colesterol em fibroblastos cultivados durante exposição a LDL. O tratamento de todos os tipos é de suporte e inespecífico.

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Doença de Fabry

(Angioceratoma Corpóreo Difuso Universal; Deficiência de α-galactosidase)

É um distúrbio ligado ao cromossomo X, familiar e raro do metabolismo de lipídeos em que há acúmulo de glicolipídeos (ceramida galactosilgalactosilglicosílica) em muitos tecidos.

A doença de Fabry se deve a uma deficiência de atividade da enzima lisossomal α-galactosidase A, que é necessária para o catabolismo normal da trihexosilceramida.

Diagnóstico
Nos homens, o diagnóstico baseia-se na aparência de lesões cutâneas típicas (angioceratomas) sobre a parte inferior do tronco. Os pacientes podem apresentar opacidades corneanas, episódios febris e dor em queimação nas extremidades. O óbito resulta de insuficiência renal ou complicações cardíacas ou cerebrais de hipertensão ou outras doenças vasculares. É possível o diagnóstico pré-natal através de um ensaio da atividade de galactosidase em amniócitos ou vilosidades coriônicas.

As mulheres heterozigóticas são geralmente assintomáticas, mas podem apresentar uma forma atenuada da doença, freqüentemente caracterizada por opacidade corneana.

Tratamento
O tratamento é de suporte, especialmente nos pacientes febris ou com dor. Tem sido estudada a reposição da enzima deficiente por meio de transfusão.  Os resultados experimentais sugerem que isso seja útil, mas o tratamento efetivo ainda aguarda a disponibilidade de quantidades grandes de enzima. O transplante renal se mostrou efetivo no tratamento da insuficiência renal.

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Doença de Wolman

(Deficiência de Colesteril-éster-hidrolase Ácida)

É uma doença autossômica recessiva, caracterizada por hepatosplenomegalia, esteatorréia, distensão abdominal e calcificação adrnal, e que se manifesta nas primeiras semanas de vida.

A doença de wolman e a doença do armazenamento de éster de colesteril (ver adiante) parecem ser alélicas (fenótipos importantes do mesmo distúrbio genético), ambas envolvendo mutações na codificação gênica de hidrolisadores de colesteril ácido.  Quantidades grandes de lipídeos neutros, particularmente ésteres de colesteril e glicerídeos, acumulam-se nos tecidos corpóreos. O diagnóstico baseia-se nas características clínicas e demonstração da deficiência de lipase ácida em fibroblastos cutâneos, linfócitos ou outros tecidos cultivados.  Não há terapia específica, ocorrendo o óbito geralmente com 6 meses de idade.

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Doença do Armazenamento de Éster de Colesteril

(Deficiência de Éster de Colesterila-Hidrolase Ácida)

É uma doença autossômica recessiva extremamente rara, caracterizada por hepatomegalia e acúmulo de ésteres de colesterila e triglicerídeos, principalmente em lisossomos no fígado, baço, linfonodos e outros tecidos.

A doença do armazenamento de éster de colesteril parece se relacionar proximamente com a doença de Wolman (ver anteriormente). A hiperbetalipoproteinemia é comum, e a aterosclerose prematura pode ser grave. O diagnóstico baseia-se nas características clínicas e na demonstração da deficiência de lipase ácida em amostras biopsiais hepáticas ou fibroblastos cutâneos, linfócitos ou outros tecidos cultivados. Os pacientes podem ser assintomáticos.  Não há tratamento comprovado. Recentemente, a supressão da síntese de colesterol induzida por inibidores da HMG-Coa-redutase demonstrou a redução de níveis plasmáticos de LDL. A colestiramina combinada com uma dieta pobre em colesterol melhora notadamente os outros sinais.

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Xantomatose Cerebrotendínea

(Doença de van Bogaert)

É um distúrbio recessivo raro do metabolismo de lipídeos, caracterizado por ataxia progressiva, demência, catarata e xantomas tendíneos.

O colestanol (diidrocolesterol), que geralmente quase não é detectável no corpo, é encontrado em concentrações aumentadas o SNC, pulmões, sangue e xantomas. O defeito subjacente envolve deficiência de uma enzima hepática (27-hidroilase) que catalisa a hidroxilação de um esterol intermediário na via de síntese de ácidos biliares, levando a um acúmulo de colesterol na maioria dos tecidos (incluindo o cérebro) e na bile e formação de xantomas. Embora os níveis plasmáticos de CT geralmente fiquem baixos ou normais, ocorre uma aterosclerose prematura. A incapacidade é progressiva, mas geralmente não ocorre até a idade de 30 anos. O tratamento com 0,5 a 1,5g ao dia de quenodiol (ácido quenodesoxicólico), VO (que inibe a síntese normal de ácidos biliares), reduz a formação de colesterol e pode prevenir uma progressão adicional da doença.

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β-Sitosterolemia e Xantomatose

(Fitosterolemia)

É uma doença familiar recessiva rara, caracterizada pelo acúmulo de esteróis vegetais no sangue e tecidos e ocorrência de xantomas tuberosos e tendíneos, aterosclerose prematura e hemácias anormais.

Têm sido descritos o aumento da absorção intestinal e a diminuição de excreção biliar e fecal de β-sitosterol dietético. O tratamento consiste na redução da ingestão de alimentos ricos em esteróis vegetais (por exemplo, óleos vegetais) e na administração de uma resina colestiramínica para promover a excreção de esterol.

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Síndrome de Refsum

(Doença do Armazenamento de Ácido Fitânico)

É um distúrbio familiar recessivo raro do metabolismo de ácido fitânico, caracterizado clinicamente por neuropatia periférica, ataxia cerebelar, retinite pigmentosa, aumento dos níveis de proteínas no FCE e, menos freqüentemente, alterações ósseas e cutâneas.

O distúrbio é devido a uma deficiência de ácido fitânico-a-oxidase, uma enzima que metaboliza o ácido fitânico, e está associado com o acúmulo acentuado de ácido fitânico no plasma e tecidos (ver também TABELA 179.4). Um tratamento que mantenha o ácido fitânico plasmático baixo, como uma dieta deficiente em ácido fitânico (sem clorofila), ajuda a deter a progressão da doença e evita recidivas.
A plasmaferese seriada também auxilia na redução dos níveis de ácido fitânico.

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Outras Lipidoses

Têm sido identificadas várias lipidoses hereditárias raras por meio de técnicas sofisticadas de cultura de tecidos e análise enzimática. Encontram-se descritas as mais comuns. O diagnóstico desses distúrbios pode ser feito pré-natalmente por meio de amostras de líquido amniótico ou vilos coriônicos (ver também TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS PRÉ-NATAIS, no Cap. 247). Não é conhecido nenhum tratamento específico.

A doença de Tay-Sachs (gangliosidose GM,2) é caracterizada por um início muito precoce, retardo progressivo no desenvolvimento, paralisia, demência, cegueira, máculas retinianas vermelhocereja e óbito com 3 ou 4 anos de idade. Esse distúrbio recessivo é mais comum entre famílias judias do oeste europeu. Ele é causado por deficiência da enzima hexosaminidase A, que resulta em acúmulo de gangliosídeos (esfingolipídeos complexos) no cérebro.

A gangliosidose (GM1) generalizada é um distúrbio de lactentes no qual a gangliosidade GM1 se acumula no sistema nervoso. O paciente morre freqüentemente com 2 anos de idade.

A lipidose sulfatídica (leucodistrofia metacromática) é um distúrbio no qual uma deficiência da enzima cerebrosídeo-sulfatase faz com que lipídeos metacromáticos se acumulem na substância branca do SNC, nervos periféricos, rins, baço e outros vísceras.  Ela é caracterizada por paralisia progressiva e demência, geralmente iniciando-se antes da idade de 2 anos e resultando em morte com 10 anos de idade.

A lipidose galactosilceramídica, também conhecida como doença de Krabbe ou leucodistrofia de células globóides, é um distúrbio fatal de lactentes caracterizado por retardo progressivo, paralisia, cegueira, surdez e paralisia pseudobulbar.  Essa afecção familiar é secundária a uma deficiência de galactocerebrosídeo-β-galactosidase.

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