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Seção 2 - Distúrbios Endócrinos e Metabólicos

Capítulo 18 - Amiloidose

É o acúmulo de várias proteínas fibrilares insolúveis (amilóide) nos tecidos em quantidades suficientes para prejudicar a função renal.

Etiologia, fisiopatologia e classificação
A causa de produção de amilóide e sua deposição nos tecidos é desconhecida. O mecanismo etiológico pode variar nos diferentes tipos bioquímicos de amiloidose. Por exemplo, na amiloidose secundária (ver adiante), pode existir um defeito no metabolismo da proteína precursora (o reagente de fase aguda – amilóide A sérico), enquanto na amiloidose hereditária, uma proteína geneticamente variante parece estar presente. Na amiloidose primária, uma população monoclonal de células medulares produz fragmentos ou cadeias leves inteiras que podem ser processadas anormalmente para formar amilóide. Sob microscopia luminosa, o amilóide é uma substância homogênea e altamente refrátil, com afinidade pelo corante vermelho-Congo tanto em tecidos fixados como in vivo. Sob microscopia eletrônica, o amilóide consiste de fibrilas não ramificadas e linerares de 100Å (10nm); sob difração de raios X, ele apresenta um padrão b-cruzado.

Têm sido definidos bioquimicamente três tipos principais de amilóide e várias formas menos comuns.  O primeiro tipo, que apresenta uma seqüência de terminal N, que é homóloga de uma porção da região variável de uma cadeia leve de imunoglobulina, é denominado AL e ocorre na amiloidose primária e na amiloidose associada com mieloma múltiplo. O segundo tipo tem uma seqüência de terminal N exclusiva de uma proteína não imunoglobulínica chamada de AA e ocorre em pacientes com amiloidose secundária. O terceiro tipo, que é associado com a polineuropatia amilóide familial, é geralmente uma molécula transtiretínica (préalbumina) que tem uma única substituição aminoacídica.  Têm sido encontrados outros amilóides hereditários, que consistem de gelsolina mutante em algumas famílias, apolipoproteína A-I mutante em várias outras e outras proteínas mutantes no amilóide arterial cerebral hereditário. No amilóide associado com hemodiálise crônica, a b2-microglobulina constitui a proteína amilóide. Os amilóides associados com envelhecimento cutâneo e órgãos endócrinos podem representar outras formas bioquímicas de amiloidose. O amilóide encontrado nas lesões histopatológicas da doença de Alzheimer consiste de proteínas b. A análise química relacionada com as várias formas de amiloidose tem conduzido a uma classificação mais refinada.  Uma proteína exclusiva (uma pentraxina), chamada de AP (ou AP sérica), associa-se universalmente a todas as formas de amilóide e forma a base de um teste diagnóstico.

Reconhecem-se atualmente três formas clínicas sistêmicas principais. A amiloidose é classificada como primária ou idiopática (forma AL) quando não há doença associada, e como secundária, adquirida ou reativa (forma AA) quando associada com doenças crônicas, tanto infecciosas (tuberculose, bronquiectasia, osteomielite, lepra) quanto inflamatórias (artrite reumatóide, ileíte granulomatosa). O amilóide também está associado com mieloma múltiplo (AL), doença de Hodgkin (AA), outros tumores, e febre familiar do Mediterrâneo (AA). A amiloidose pode acompanhar o envelhecimento.  O terceiro tipo principal aparece em formas familiais não associadas com outras doenças, freqüentemente com tipos distintos de neuropatia, nefropatia e cardiopatia.

Na amiloidose primária (AL), podem-se envolver coração, pulmão, pele, língua, glândula tireóide e trato intestinal. Podem ser encontrados “tumores” amilóides localizados no trato respiratório ou outros locais. Freqüentemente, há envolvimento de órgãos parenquimatosos (fígado, baço, rins) e do sistema vascular (especialmente do coração).

A amiloidose secundária (AA) revela uma preferência pelo baço, fígado, rins, glândulas adrenais e linfonodos. Entretanto, nenhum sistema orgânico é poupado e o envolvimento vascular pode ser disseminado, embora um envolvimento clinicamente significativo do coração seja raro. Freqüentemente, o fígado e o baço se apresentam aumentados de tamanho, firmes e com consistência de borracha. Os rins ficam geralmente aumentados. Os cortes do baço apresentam áreas cerosas, translúcidas e grandes, onde os corpúsculos de Malpighi normais são substituídos por amilóide pálido, produzindo o “baço de sagu”.

A amiloidose hereditária é caracterizada por neuropatia motora e sensorial periférica, freqüentemente uma neuropatia autônoma, e amilóide renal e cardiovascular. Podem ocorrer a síndrome do tunelamento carpiano e anormalidades do humor vítreo.

O amilóide associado com certas malignidades (por exemplo, mieloma múltiplo) possui a mesma distribuição da amiloidose idiopática (AL); no caso de outras malignidades (por exemplo, carcinoma medular tireóideo), ele pode ocorrer apenas localmente em associação com o tumor ou em metástases.  Freqüentemente, é encontrado amilóide no pâncreas de indivíduos com diabetes melito de início adulto.

Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais são inespecíficos, determinados pelo órgão ou sistema afetado, e freqüentemente são obscurecidos pela doença subjacente, que pode ser fatal antes da suspeita de amiloidose.
A síndrome nefrótica é a manifestação inicial mais impressionante. Nos estágios iniciais pode ser observada apenas uma proteinúria ligeira; posteriormente, desenvolve-se um complexo de sintomas distinto com anasarca, hipoproteinemia e proteinúria maciça.

A doença amilóide hepática produz hepatomegalia, mas raramente produz icterícia. Há relatos de hepatomegalia maciça (fígado com peso > 7kg).  Os resultados dos testes da função hepática ficam geralmente normais, embora possam ser observadas uma excreção anormal de sulfobromoftaleína sódica (raramente executada) ou uma fosfatase alcalina elevada. Ocasionalmente, pode ocorrer hipertensão portal com varizes esofágicas e ascite. As lesões cutâneas podem ser cerosas ou translúcidas; púrpura pode resultar de uma amiloidose de vasos cutâneos pequenos.

O envolvimento cardíaco é comum e pode se apresentar como cardiomegalia, insuficiência cardíaca intratável ou qualquer arritmia comum. Tem-se encontrado parada atrial em vários parentescos.

O amilóide GI pode causar anormalidades da motilidade esofágica, atonia gástrica, anormalidades da motilidade dos intestinos grosso e delgado, malabsorção, sangramento ou pseudo-obstrução. É comum macroglossia em amiloidoses relacionadas com mielomas e primárias.

Um bócio firme, simétrico e insensível, que se assemelha ao estruma de Riedel ou de Hashimoto, pode resultar da amiloidose de glândula tireóide.  Em casos raros de mieloma múltiplo, a artropatia amilóide pode mimetizar a artrite reumatóide. É comum uma neuropatia periférica (que não constitui uma manifestação de apresentação incomum) em algumas amiloidoses familiares, e esta também ocorre em alguns casos de amiloidose primária ou associada com mieloma. O envolvimento pulmonar (predominantemente na amiloidose AL) pode ser caracterizado por nódulos pulmonares focais, lesões traqueobrônquicas ou depósitos alveolares difusos. Em vários parentescos de amilóides hereditários, ocorrem opacidades vítreas amilóides e margens pupilares recortadas bilaterais.

Diagnóstico
Suspeita-se de amiloidose com base nos sintomas e sinais descritos anteriormente, mas o diagnóstico só pode ser obtido através de biópsia. A aspiração da camada gordurosa abdominal subcutânea e a biópsia da mucosa retal são os melhores métodos de triagem. Outros locais úteis para biópsia são gengiva, pele, nervos, rins e fígado. Os cortes teciduais devem ser corados com o corante vermelho-Congo e observados com um microscópio de luz polarizada quanto à birrefringência verde característica do amilóide. A AP sérica isotopicamente marcada tem sido utilizada em um teste cintilográfico para confirmar o diagnóstico de amiloidose.

Prognóstico
Na amiloidose secundária, o prognóstico depende de um tratamento bem-sucedido da doença subjacente. Todas as formas de amiloidose renal possuem um mau prognóstico, mas com terapia de suporte (por exemplo, erradicação da pielonefrite), os pacientes podem permanecer estáveis e mesmo melhorar. Diálise e transplante renal melhoram adicionalmente o prognóstico. A amiloidose associada com mieloma múltiplo apresenta o pior prognóstico; é comum o óbito dentro de 1 ano. Os tumores amilóides localizados podem ser removidos sem recorrência. A amiloidose miocárdica é a causa mais comum de mortalidade, primariamente devido a arritmias ou insuficiência cardíaca intratável.  O prognóstico na amiloidose familiar varia com cada parentesco.

Tratamento
O tratamento se dirige primeiramente à causa subjacente; tal tratamento pode interromper a amiloidose.  O tratamento da amiloidose propriamente dita é geralmente sintomático. Tem sido executado transplante renal em pacientes com amilóide renal; a sobrevida a longo prazo é comparável àquela de outras doenças renais, mas a mortalidade nos primeiros anos é mais alta. O amilóide finalmente recidivará em um rim de doador, mas vários receptores têm se saído muito bem e vivido por até 10 anos. O tratamento atual da amiloidose primária inclui um programa de prednisona/melfalana ou prednisona/melfalan/colchicina.  Os experimentos clínicos em andamento estão comparando esses programas. Recentemente, os programas foram potencializados com transplantes de células-tronco com sucesso considerável.  Os digitálicos podem precipitar arritmias em cardiopatia amilóide e devem ser utilizados com cuidado. A colchicina tem sido utilizada para prevenir ataques agudos de febre familiar do Mediterrâneo, e tem sido demonstrado que os pacientes assim tratados não desenvolvem nenhum amilóide novo e estabelecem diminuições no amilóide. Já se demonstrou que na amiloidose hereditária devida a mutações transtiretínicas, o transplante hepático (que remove o sítio de síntese da proteína mutante) é bastante efetivo.

Em último caso, algumas pessoas com amiloidose continuam a deteriorar e desenvolver complicações fatais. Um tratamento agressivo pode não ser apropriado, e os cuidados devem aliviar a dor e o sofrimento (ver Cap. 294).

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