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Seção 5 - Distúrbios Osteomusculares e do Tecido Conjuntivo

Capítulo 50 - Doença Difusa do Tecido Conjuntivo

ARTRITE REUMATÓIDE
É uma síndrome crônica caracterizada por inflamação inespecífica, geralmente simétrica das articulações periféricas, resultando potencialmente em destruição progressiva de estruturas articulares e periarticulares, com ou sem manifestações generalizadas.
(Ver também ARTRITE REUMATÓIDE JUVENIL, no Cap. 270.)

Etiologia e patologia
A causa é desconhecida. Uma predisposição genética tem sido identificada e, em populações brancas, localizada para um pentapeptídeo no locus HLADR β1 de genes de histocompatibilidade de Classe II. Fatores ambientais também podem desempenhar um papel. Alterações imunológicas podem ser iniciadas por múltiplos fatores (ver também DISTÚRBIOS AUTO-IMUNES, em DISTÚRBIOS COM REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO III, no Cap. 148). Cerca de 1% de todas as populações é afetado, mulheres 2 a 3 vezes mais comumente do que homens. O início pode ser em qualquer idade, porém mais freqüentemente entre 25 e 50 anos. As anormalidades imunológicas proeminentes, que podem ser importantes na patogênese, incluem imunocomplexos encontrados em células de fluido articular e em vasculite. As células plasmáticas produzem anticorpos (por exemplo, fator reumatóide [FR]) que contribuem para esses complexos. Os linfócitos que infiltram o tecido sinovial são primariamente células T, as quais podem produzir citoquinas proinflamatórias. Os macrófagos e suas citoquinas (por exemplo, fator de necrose tumoral, fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos) também são abundantes na membrana sinovial doente. As moléculas de aderência aumentadas contribuem para a emigração das células inflamatórias e retenção no tecido sinovial. As células de revestimento derivadas de macrófagos aumentadas são proeminentes juntamente com alguns linfócitos e alterações vasculares na doença precoce.

Em articulações cronicamente afetadas, a membrana sinovial normalmente delicada desenvolve muitas dobras vilosas e espessamento devido ao aumento no número e tamanho de células de revestimento sinovial e à colonização por linfócitos e células plasmáticas. As células de revestimento produzem uma variedade de substâncias, incluindo colagenase e estromelisina, que podem contribuir para a destruição da cartilagem; interleucina-1, que estimula a proliferação de linfócitos; e prostaglandinas. As células colonizadoras, inicialmente perivenulares, mas posteriormente formando folículos linfóides com centros germinais, sintetizam interleucina-2, outras citoquinas, FR e outras imunoglobulinas. Também há presença de deposição de fibrina, fibrose e necrose. Tecido sinovial hiperplásico (pannus) pode causar erosão da cartilagem, osso subcondral, cápsula articular e ligamentos. Leucócitos PMN não são proeminentes na membrana sinovial, mas freqüentemente predominam no fluido sinovial.

Os nódulos reumatóides ocorrem em até 30% dos pacientes, em geral encontrados subcutaneamente em locais de irritação crônica (por exemplo, na superfície extensora do antebraço). São granulomas necrobióticos inespecíficos, consistindo de uma área necrótica central circundada por células mononucleares paliçadas com seus eixos longos irradiando do centro, todo envolvido por linfócitos e células plasmáticas. Pode-se encontrar vasculite na pele, nervos ou órgãos viscerais em casos graves de AR, mas são clinicamente importantes em apenas alguns casos.

Sintomas e sinais
O início geralmente é insidioso, com envolvimento progressivo da articulação, porém pode ser abrupto com inflamação simultânea em múltiplas articulações. O aumento da sensibilidade em quase todas as articulações inflamadas é o achado físico mais sensível. O espessamento sinovial, o achado físico mais específico, ocorre eventualmente em articulações mais envolvidas. É típico o envolvimento simétrico de pequenas articulações das mãos (especialmente interfalangiana proximal e metacarpofalangiana), pés (articulações metatarsofalangianas), punhos, cotovelos e tornozelos, mas as manifestações iniciais podem ocorrer em qualquer articulação.

É comum rigidez com duração > 30min, originando-se pela manhã ou após inatividade prolongada; ambém pode ocorrer fadiga de final de tarde e mal-estar. Deformidades, particularmente contraturas devido à flexão, podem ter desenvolvimento rápido; é típico desvio ulnar dos dedos com deslizamento dos tendões extensores fora das articulações metacarpofalangianas. A síndrome do túnel do carpo pode resultar de sinovite do punho. Ruptura de cistos poplíteos pode mimetizar trombose venosa profunda.

Nódulos reumatóides subcutâneos geralmente não são uma manifestação inicial. Outras manifestações extra-articulares incluem nódulos viscerais, vasculite causando úlceras das pernas ou mononeurite múltipla, efusões pericárdicas ou pleurais, linfadenopatia, síndrome de Felty, síndrome de Sjögren e episclerite. Pode haver presença de febre, geralmente em baixo grau, exceto na doença de Still com início na idade adulta, uma poliartrite de Tipo AR soronegativa, com quadro sistêmico proeminente.

Achados laboratoriais
Exames de sangue são úteis. Uma anemia normocítica-normocrômica (ou levemente hipocrômica), típica de outras doenças crônicas, ocorre em 80% dos casos; a Hb é geralmente > 10g/dL, mas raramente pode ser tão baixa quanto 8g/dL. Na deficiência de ferro sobreposta ou outras causas de anemia, deve-se verificar se a Hb é < 10g/dL. Ocorre neutropenia em 1 a 2% dos casos, freqüentemente com esplenomegalia (síndrome de Felty). Pode estar presente hipergamaglobulinemia policlonal leve e trombocitose.

A VHS está elevada em 90% dos casos. São encontrados anticorpos para γ-globulinas alteradas, os chamados fatores reumatóides (FR), que podem ser detectados por testes de aglutinação (por exemplo, teste de fixação de látex utilizam IgG humana adsorvida para látex particulados), os quais apresentam FR de IgM em cerca de 70% dos casos. Embora os FR não sejam específicos para AR e sejam encontrados em muitas doenças (por exemplo, doenças granulomatosas, infecções crônicas, hepatite, sarcoidose, endocardite bacteriana subaguda), um título alto de FR ajuda a confirmar o diagnóstico. Em muitos laboratórios, um tubo de fixação de látex, com uma diluição de 1:160, é considerado o valor positivo mais baixo, favorecendo um diagnóstico de AR. Freqüentemente, os títulos de FR também são medidos por nefelometria (< 20UI/mL é considerado negativo). Um título muito alto de FR sugere um mau prognóstico e está freqüentemente associado com doença progressiva, nódulos, vasculite e envolvimento pulmonar. O título pode ser influenciado por tratamento e freqüentemente cai conforme diminui a atividade inflamatória da articulação.

O fluido sinovial, anormal durante inflamação articular ativa, é turvo porém estéril, com viscosidade reduzida, e usualmente contém 3.000 a 50.000 leucócitos/μL. Destas células, predominam tipicamente as PMN, porém > 50% podem ser linfócitos e outras células mononucleares. Podem ser observadas inclusões citoplasmáticas leucocitárias num esfregaço úmido, mas também estão presentes em outras efusões inflamatórias. O complemento no fluido sinovial freqüentemente é < 30% do nível sérico. Estão ausentes os cristais.

Na avaliação radiológica, é observado apenas edema de tecidos moles, nos primeiros meses da doença. Subseqüentemente, podem estar presentes osteoporose periarticular, estreitamento do espaço articular (cartilagem articular) e erosões marginais. A taxa de deterioração, vista radiológica e clinicamente, é altamente variável, porém podem ocorrer erosões como um sinal de lesão óssea no primeiro ano.

Diagnóstico
A “American College of Rheumatology” tem desenvolvido critérios simplificados para a classificação de AR (ver TABELA 50.1). Enquanto esses critérios oferecem principalmente um auxílio na comunicação para aqueles que trabalham na investigação clínica, podem servir como um guia para o diagnóstico clínico.

Quase todas as outras doenças que causam artrite devem ser consideradas. Alguns pacientes com artrite induzida por cristais podem ainda satisfazer este novo critério; o exame do fluido sinovial freqüentemente ajuda a excluir estes casos. Entretanto, podem ocasionalmente coexistir duas doenças que causam artrite. Quando o diagnóstico é duvidoso, nódulos subcutâneos inexplicados podem ser aspirados ou biopsiados para diferenciar tofos gotosos, amilóides e outros nódulos.

LES pode mimetizar AR. Geralmente, o LES pode ser distinguido por lesões cutâneas características nas áreas expostas à luz, perda de cabelo frontal-temporal, lesões da mucosa nasal e oral, artrite não erosiva, fluido articular freqüentemente < 2.000 leucócitos/μL (predominantemente células mononucleares), anticorpos positivos a DNA de fita dupla, doença renal e níveis baixos de complemento sérico (ver LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO adiante). Anticorpos antinucleares positivos e algumas características de LES podem ocorrer juntamente com AR típica, dando origem ao termo “síndrome overlap” (síndrome de superposição). Alguns desses pacientes podem apresentar AR grave; outros apresentam LES associado ou outra doença do colágeno. Poliarterite, esclerose sistêmica progressiva, dermatomiosite e polimiosite podem apresentar características que se assemelham à AR.

Outras doenças sistêmicas podem causar sintomas semelhantes aos da AR. Sarcoidose, amiloidose, doença de Whipple e outras doenças sistêmicas podem envolver articulações; uma biópsia de tecidos apropriados às vezes diferencia essas condições. A febre reumática aguda é diferenciada por um padrão migratório de envolvimento articular e evidência de infecção estreptocócica antecedente (cultura ou alteração do título antiestreptolisina-O). Alterações nos sopros cardíacos, coréia e eritema marginado são muito menos comuns em adultos do que em crianças. Geralmente, a artrite infecciosa é monoarticular ou assimétrica (ver Cap. 54). O diagnóstico depende da identificação do agente causador. Pode haver presença de infecção sobreposta à articulação afetada por AR. Usualmente, a artrite gonocócica apresentase como uma artrite migratória que envolve os tendões em torno do punho e tornozelo, e finalmente se estabelece em uma ou duas articulações. A doença de Lyme pode ocorrer sem a história clássica de picada de carrapato e erupção cutânea; pode ser examinada sorologicamente (ver Cap. 157). Os joelhos são mais comumente envolvidos. A síndrome de Reiter (artrite reativa) é caracterizada pela evidência de uretrite antecedente ou diarréia; envolvimento assimétrico do calcanhar; articulações sacroilíacas e articulações grandes das pernas; uretrite; conjuntivite; irite; úlceras orais indolores; balanite circinada ou ceratodermia blenorrágica das solas dos pés e outros locais (ver Cap. 51). Os níveis de complemento sérico e do fluido articular freqüentemente são elevados. Artrite psoriática tende a ser assimétrica e usualmente não está associada com FR, mas a diferenciação pode ser difícil na ausência de lesões características da pele ou das unhas (ver Cap. 51). Pode ser sugestivo o envolvimento de articulações interfalangianas distais e artrite mutilante.

A espondilite anquilosante pode ser diferenciada por sua preferência por homens, distribuição axial e espinhal do envolvimento articular, ausência de nódulos subcutâneos e teste de FR negativo (ver Cap. 51). A gota pode ser mono ou poliarticular, com recuperação completa entre os ataques agudos no início da doença. Gota crônica pode mimetizar AR (ver Cap. 55). Cristais típicos de urato monossódico birrefringentes semelhantes a bastonetes ou em agulha, com alongamento negativo, estão presentes na efusão sinovial e podem ser observados por luz polarizada compensada (ver também Cap. 49). Doença de deposição de cristais de pirofosfato de cálcio diidrato pode produzir artrite crônica ou aguda, mono ou poliarticular (ver Cap. 55). Entretanto, a presença de cristais de pirofosfato de cálcio diidrato semelhantes a bastonetes ou rombóides fracamente birrefringentes, com alongamento positivo no fluido articular, e evidência de calcificação de cartilagem articular no raio X (condrocalcinose) diferenciam essa condição.

A osteoartrite freqüentemente envolve articulações interfalangianas distal e proximal, as primeiras articulações carpometacárpicas e metatarsofalangianas, articulações dos joelhos e coluna (ver Cap. 52). A simetria do envolvimento, edema proeminente da articulação (principalmente devido a aumento ósseo) com alguns sinais de inflamação, instabilidade articular e cistos subcondrais no raio X podem provocar confusão; a ausência de quantidades significativas de FR, nódulos reumatóides e envolvimento sistêmico juntamente com o padrão característico de osteoartrite do envolvimento articular, com contagem de leucócitos do fluido sinovial < 1.000 a 2.000/μL permitem a diferenciação de AR.

Tratamento
Até 75% dos pacientes melhoram sintomaticamente com o tratamento conservador durante o primeiro ano da doença. Entretanto, > 10% tornam-se eventualmente incapacitados a despeito do tratamento completo. A doença apresenta um impacto maior sobre a vida de muitos outros.

Repouso e nutrição – O repouso completo no leito ocasionalmente é indicado por um curto período de tempo, durante o estágio doloroso e mais ativo da doença grave. Em casos menos graves, períodos regulares de repouso devem ser prescritos. Goteiras podem prover um repouso para a articulação local. A variação articular de movimentos e exercícios, conforme tolerados, deve ser contínua (ver adiante). Uma dieta nutritiva ordinária em geral é suficiente. Raramente, os pacientes apresentam exacerbações associadas ao alimento. É comum a adoção de dietas alimentares inadequadas e a prática deve ser desencorajada. No entanto, suplementação com óleo de peixe ou vegetal pode aliviar parcialmente os sintomas, pois pode diminuir a produção de prostaglandinas.

Drogas antiinflamatórias não esteróides
(DAINE) e salicilatos – As DAINE fornecem importante alívio sintomático e podem ser adequadas como simples terapia para AR leve, porém não parecem alterar a evolução da doença a longo prazo.

Os salicilatos são relativamente seguros, não onerosos, analgésicos e antiinflamatórios, podendo ser ainda o pilar da farmacoterapia. Inicia-se com aspirina (ácido acetilsalicílico) de 0,6 a 1,0g (2 a 3 comprimidos de 300mg), 4 vezes ao dia, junto com as refeições e no lanche da noite. A dosagem é aumentada até que se atinja uma dose máxima efetiva ou levemente tóxica (por exemplo, zumbido, audição diminuída). A dose máxima pode variar entre 3 e 6,5g/dia (cerca de 10 a 22 comprimidos de 300mg). A dose média diária necessária na AR ativa é 4,5g (15 comprimidos). Pode-se prescrever antiácidos, sucralfato ou bloqueadores de H2 entre as refeições para sintomas GI leves, sem interromper a aspirina. Comprimidos tamponados e com revestimento entérico podem oferecer alguma vantagem em pacientes com dispepsia concomitante devido à gastrite ou hérnia de hiato, pois são menos irritantes. Entretanto, a absorção pode não ser tão segura, e as ações sistêmicas ainda afetarem a mucosa gástrica. A utilização de 100 a 200μg de  misoprostol, 2 a 4 vezes ao dia, conforme tolerado, juntamente com aspirina (e com DAINE, descritas adiante) pode diminuir a chance de erosão e sangramento de úlcera gástrica em pacientes de alto risco, mas também pode causar diarréia e cólicas abdominais e não alivia a náusea ou dor epigástrica. Inibidores da bomba de próton também parecem diminuir o risco de úlceras. Aspirina de liberação contínua fornece um alívio maior para alguns pacientes e pode ser útil na hora de dormir, embora pacientes que acordam à noite devido à dor intensa possam precisar de uma segunda dose. Salicilatos não acetilados (por exemplo, salsalato, colina salicilato de magnésio) parecem oferecer melhor tolerância GI do que a aspirina e não prejudicam a aderência de plaquetas, mas podem não ser tão eficazes como os agentes antiinflamatórios.

Outras DAINE encontram-se disponíveis para pacientes que não toleram a quantidade suficiente de aspirina para obter um bom efeito ou para aqueles nos quais as doses menos freqüentes oferecem maiores vantagens (ver TABELA 50.2); estas drogas são amplamente utilizadas. Usualmente, apenas uma DAINE deve ser administrada de cada vez. As doses de todas as drogas com administração flexível podem ser aumentadas a cada 2 semanas até que a resposta seja máxima ou a administração máxima seja atingida. As drogas devem ser tentadas durante > 2 a 3 semanas antes de se assumir que esta é ineficaz.

Embora freqüentemente sejam menos irritantes para o trato GI do que a aspirina em alta dosagem, estas outras DAINE também podem produzir sintomas gástricos e sangramento GI. Devem ser evitadas durante doença ulcerativa ativa. Outros possíveis efeitos colaterais incluem dor de cabeça, confusão e outros sintomas do SNC, piora de hipertensão, edema e decréscimo na aderência de plaquetas. Como com aspirina, as enzimas hepáticas podem ser levemente elevadas. Os níveis de creatinina podem aumentar devido à inibição de prostaglandinas renais; menos freqüentemente, pode ocorrer nefrite intersticial. Pacientes com urticária, rinite ou asma devido à aspirina podem ter os mesmos problemas com outras DAINE. Há relatos de agranulocitose.

As DAINE agem inibindo as enzimas cicloxigenases e, desta forma, inibem as prostaglandinas. Algumas prostaglandinas sob controle da cicloxigenase-1 (COX-1) apresentam efeitos importantes em muitas partes do corpo (por exemplo, fornecem proteção ao fluxo sangüíneo renal e à mucosa gástrica). Outras prostaglandinas são induzidas pela inflamação e produzidas por COX-2. As drogas que podem apenas ou predominantemente inibir COX-2 (por exemplo, celecoxib e rofecoxib) podem evitar muitos dos efeitos colaterais que resultam de drogas que também inibem COX-1.

Drogas de ação lenta – O período ideal para adição de drogas de ação lenta à terapia está sendo reavaliado, com consenso crescente de que o uso precoce é indicado em doença persistente. Geralmente, se a dor e o edema persistirem após 2 a 4 meses da doença apesar do tratamento com aspirina ou outras DAINE, deve-se considerar a adição de um dos agentes de ação lenta ou de agentes potencialmente modificadores (por exemplo, ouro, hidroxicloroquina, sulfassalazina ou penicilamina). Hoje, o metotrexato, uma droga imunossupressora (ver adiante), também está sendo utilizado crescentemente muito mais cedo como uma das drogas de segunda linha potencialmente modificadora da doença.

Compostos de ouro usualmente são administrados em adição a salicilatos ou outras DAINE, se a última não oferecer alívio suficiente ou supressão da inflamação articular ativa. Em alguns pacientes, o ouro pode produzir remissão clínica e diminuir a formação de novas erosões ósseas. Preparados parenterais incluem tiomalato sódico de ouro ou tioglicose de ouro (aurotioglicose) IM em intervalos semanais: 10mg na primeira semana, 25mg na segunda, e 50mg/semana a partir de então, até que um total de 1g tenha sido administrado ou uma melhora aparente se faça evidenciar. Quando for alcançada uma melhora máxima, a dosagem sofrerá decréscimos graduais até atingir 50mg a cada 2 a 4 semanas. A recidiva usualmente ocorre em 3 a 6 meses se não for administrado ouro suplementar após a remissão. A melhora freqüentemente pode ser mantida por vários anos com a manutenção prolongada da administração.

Os compostos de ouro são contra-indicados em pacientes com doença renal ou hepática importante, ou discrasia sangüínea. Antes de iniciar a terapia com ouro, o paciente deve realizar uma urinálise, nível de hemoglobina (Hb), contagem leucocitária diferencial e total, e contagem de plaquetas. Esses testes devem ser repetidos antes de cada injeção durante o primeiro mês e a cada 1 a 2 injeções a partir de então. A presença de HLA-DR3 ou HLAB8 pode prever um aumento do risco renal e possivelmente outros efeitos colaterais tanto do ouro como da penicilamina. As possíveis reações tóxicas ao ouro incluem prurido, dermatite, estomatite, albuminúria com ou sem uma síndrome nefrótica, agranulocitose, púrpura trombocitopênica e anemia aplásica. Outros efeitos colaterais menos comuns incluem diarréia, hepatite, pneumonite e neuropatia. Eosinofilia > 5% e prurido podem preceder o aparecimento de uma erupção cutânea e são possíveis sinais de perigo. Usualmente, a dermatite é prurítica e varia em intensidade de uma única placa eczematosa a eczema generalizado e, muito raramente, à esfoliação fatal.

O ouro deve ser interrompido quando qualquer das manifestações anteriores aparecerem. As manifestações tóxicas menores (por exemplo, prurido leve, erupção cutânea menor) podem ser eliminadas por suspensão temporária da auroterapia, sendo então reassumida com precaução após o desaparecimento da erupção cutânea em cerca de 2 semanas. Entretanto, se houver progressão dos sintomas tóxicos, o ouro deve ser suspenso e o paciente deve receber um corticosteróide. Um corticosteróide tópico ou 15 a 20mg/dia de prednisona VO, em doses divididas, é administrado para dermatite leve devido ao ouro; podem ser necessárias doses maiores para complicações hematológicas. Um agente quelante do ouro, dimercaprol 2,5mg/kg IM, pode ser administrado em doses de até 4 a 6 vezes ao dia nos 2 primeiros dias, e então 2 vezes ao dia durante 5 a 7 dias após uma reação grave ao ouro.

Pode ocorrer uma reação nitritóide transitória com rubor, taquicardia e fraqueza vários minutos após a injeção de tiomalato sódico de ouro, particularmente se o ouro não for armazenado em ausência de luz. Se ocorrerem essas reações, pode-se utilizar aurotioglicose, uma vez que esta parece não produzir tal reação.

Um composto oral do ouro, auranofina, 3mg 2 vezes ao dia ou 6mg 1 vez ao dia, pode ser tentado por > 6 meses e, se necessário e tolerado, aumentado para 3mg 3 vezes ao dia por mais 3 meses. Se a resposta não for favorável, deve-se interromper a terapia com auranofina. Diferente do que ocorre com ouro injetável, diarréia e outros sintomas GI são efeitos colaterais proeminentes. Os efeitos colaterais mucocutâneos e renais parecem ser menores do que aqueles com ouro IM, porém a auranofina não parece ser tão eficaz quanto o ouro parenteral. Urinálise, hemoglobina e contagens de leucócitos, diferencial e de plaquetas devem ser realizadas pelo menos mensalmente.

Hidroxicloroquina também pode controlar os sintomas de AR leve ou moderadamente ativa. Os efeitos tóxicos usualmente são leves e incluem dermatite, miopatia e geralmente opacidades reversíveis da córnea. Contudo, há relatos de degeneração irreversível da retina. É recomendada a avaliação oftalmológica com testes de campo visual que utilizem um objeto vermelho, antes e a cada 6 meses durante o tratamento. A dosagem inicial de 200mg VO, 2 vezes ao dia (com o café da manhã e jantar), é contínua por cerca de 6 a 9 meses. A droga deve ser interrompida se o paciente não apresentar nenhuma melhora após 6 a 9 meses. Se for alcançada uma melhora definitiva, a dosagem freqüentemente pode ser diminuída para 200mg/dia e mantida enquanto for eficaz. Devem-se realizar exames freqüentes dos olhos.

Sulfassalazina, há muito tempo utilizada para colite ulcerativa, tem sido crescentemente utilizada para AR (para o que foi originalmente desenvolvida). Geralmente é administrada como comprimidos de revestimento entérico, iniciando com 500mg/dia e aumentando 500mg em intervalos semanais até 2 a 3g/dia. O benefício deve ser observado dentro de 3 meses. Os efeitos tóxicos podem incluir sintomas gástricos, neutropenia, hemólise, hepatite e erupção cutânea. É importante uma monitoração com hemograma completo e com substâncias químicas no soro, enquanto se aumenta a dose e ocasionalmente durante seu uso.

Penicilamina oral pode ter um efeito benéfico similar ao do ouro, podendo ser utilizada em alguns casos em que o ouro falhar ou produzir toxicidade em pacientes com AR ativa. Os efeitos colaterais são minimizados iniciando-se com baixas dosagens. Uma dosagem de 250mg/dia é administrada por 30 a 90 dias; a dosagem é então aumentada para 500mg/dia por outros 30 a 90 dias e, se a melhora definitiva não ocorrer, pode ser aumentada para 750mg/dia durante 60 dias. Quando o paciente começar a responder, a dose não deve ser aumentada, mas mantida num nível efetivo mínimo. Antes e a cada 2 a 4 semanas durante o tratamento, deve-se checar plaquetas e realizar urinálise e hemograma completo. Os efeitos colaterais que requerem interrupção da terapia são mais comuns que com o ouro, e incluem supressão medular, proteinúria, nefrose, outros efeitos tóxicos sérios (por exemplo, miastenia grave, pênfigo, síndrome de Goodpasture, polimiosite, uma síndrome semelhante ao lúpus), erupção cutânea e um paladar desagradável. A droga deve ser administrada apenas por, ou com as diretrizes de, um especialista experiente com o seu uso, e seus efeitos devem ser monitorados cuidadosamente.

Combinações de drogas de ação lenta podem ser mais eficazes do que uma única droga. Em um estudo recente, a hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato juntos foram mais eficazes do que o metotrexato sozinho ou as duas outras juntas.

Corticosteróides – São as drogas antiinflamatórias a curto prazo mais drasticamente eficazes; entretanto, seu benefício clínico para AR freqüentemente diminui com o tempo. Os corticosteróides não parecem prevenir a progressão da destruição articular, embora um relato recente sugeriu que possam lentificar erosões. Posteriormente, quando a doença for ativa, um fenômeno grave de rebote ocorrerá devido à suspensão. Por causa de seus efeitos colaterais a longo prazo, muitos médicos recomendam que os corticosteróides devam ser administrados apenas após uma avaliação usualmente prolongada e cuidadosa de drogas menos arriscadas. Contra-indicações relativas para o uso de corticosteróides incluem úlcera péptica, hipertensão, infecções não tratadas, diabetes melito e glaucoma. Deve-se descartar TB antes de iniciar a terapia com corticosteróide.

Os corticosteróides suprimem prontamente as manifestações clínicas em muitos pacientes e podem ser utilizados para exacerbações da doença a fim de manter a função da articulação e permitir um desempenho contínuo das atividades rotineiras, mas o paciente deve ser advertido acerca das complicações que podem ocorrer devido ao uso prolongado. A dosagem de prednisona não deve exceder a 7,5mg/dia, exceto em pacientes com manifestações sistêmicas graves de AR (por exemplo, vasculite, pleurisia, pericardite). Geralmente não é recomendada uma grande dose de carga seguida por reduções rápidas nas dosagens (embora isso tenha sido utilizado), nem a terapia de dias alternados, uma vez que a AR é sintomaticamente muito ativa nos dias em que o  corticosteróide não é administrado.

Injeções intra-articulares de ésteres de corticosteróides podem auxiliar temporariamente a controlar a sinovite local em 1 ou 2 articulações particularmente dolorosas. Hexacetonido de triancinolona pode suprimir a inflamação por períodos maiores; outros corticosteróides de depósito, incluindo butilacetato terciário de prednisolona, também são eficazes. Os preparados de 21-fosfato de prednisolona ou dexametasona não são recomendados devido
ao “clearance” rápido da articulação e uma duração de ação muito curta. A superutilização da articulação recém-injetada, menos dolorosa, pode acelerar o processo de destruição da mesma. Uma vez que os ésteres de corticosteróides são cristalinos, há um aumento transitório na inflamação local dentro de poucas horas em cerca de 2% das injeções.

Drogas imunossupressoras ou citotóxicas – Estas drogas (por exemplo, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) são crescentemente utilizadas para AR ativa e grave. Estas podem suprimir a inflamação e permitir uma redução nas doses de corticosteróides. Podem ocorrer efeitos colaterais importantes, incluindo doença hepática, pneumonite, supressão da medula óssea e, após uso prolongado de azatioprina, doenças malignas. Os pacientes devem ser totalmente informados acerca desses efeitos colaterais, sendo aconselhável supervisão de um especialista. Um novo antagonista da pirimidina, leflunomida, pode produzir menos toxicidade.

Na evolução da doença ativa grave, o metotrexato pode ser utilizado razoavelmente cedo (o benefício freqüentemente ocorre em 3 a 4 semanas). Pode ser administrado 2,5 a 20mg numa única dose 1 vez por semana, iniciando com 7,5mg/semana e aumentando gradualmente conforme necessário. Deve-se evitá-lo em alcoólicos e diabéticos. A função hepática deve ser monitorada, podendo ser necessária uma biópsia de fígado se os testes de função hepática forem anormais e o paciente precisar continuar utilizando essa droga. É incomum fibrose hepática clinicamente importante. O hemograma completo deve ser realizado regularmente. Pneumonite é uma complicação fatal rara. Podem ocorrer recidivas graves de artrite após a suspensão. A azatioprina deve ser iniciada com cerca de 1mg/kg/dia (50 a 100mg) como uma única dose oral ou 2 vezes ao dia; a dosagem pode ser aumentada por 0,5mg/kg/dia após 6 a 8 semanas, em intervalos de 4 semanas, até uma dose máxima de 2,5mg/kg/dia. A dose de manutenção deve ser a menor dose eficaz. A ciclosporina é eficaz no tratamento de AR e pode ser útil especialmente em combinação com outras drogas de ação lenta. As dosagens geralmente não devem exceder 5mg/kg/dia a fim de minimizar efeitos tóxicos na pressão arterial (PA) e função renal.

Embora não esteja aprovada para AR nos EUA, a ciclofosfamida também é eficaz, porém é utilizada com menos freqüência devido aos grandes riscos de toxicidade. Outras terapias biológicas experimentais (por exemplo, fator de necrose antitumoral, antagonistas do receptor de interleucina-1) estão sendo estudadas e apresentam um potencial, porém ainda não estão disponíveis.

Exercício, fisioterapia e cirurgia – Contraturas devido à flexão podem ser prevenidas e o vigor muscular restaurado com maior sucesso após a supressão da inflamação. Uma goteira na articulação reduz a inflamação local e pode aliviar os sintomas locais intensos. Antes que a inflamação aguda seja controlada, são administrados cuidadosamente, e dentro dos limites da dor, exercícios passivos para prevenir contraturas. Exercícios ativos (incluindo caminhada e exercícios específicos para as articulações envolvidas) para restaurar a massa muscular e preservar a amplitude normal do movimento são importantes quando a inflamação diminui, mas não devem ser fatigantes. Contraturas devido à flexão já estabelecidas podem requerer exercícios intensivos, talas seriadas ou medidas ortopédicas. Sapatos ortopédicos ou atléticos com arco de suporte e bom calcanhar podem ser modificados com o uso de suplementos que satisfaçam as necessidades individuais, sendo freqüentemente úteis; barras metatársicas colocadas posteriormente às articulações metatarsofalangianas dolorosas diminuem a dor ao suportar o peso.

Embora forneça um alívio apenas temporário da inflamação, a sinovectomia artroscópica ou cirúrgica pode ajudar a preservar a função articular se as drogas não forem bem-sucedidas. A artroplastia com reposição protética de partes da articulação é indicada se o grau de danos limitar intensamente a função: as substituições totais de quadril e joelho são os procedimentos mais consistentemente bem-sucedidos. Não se deve ter a expectativa de que a prótese de quadril e joelho tolere reassumir as atividades com o mesmo vigor atlético (por exemplo, atletas competidores). A excisão de articulações metatarsofalangianas dolorosas subluxadas pode constituir um grande auxílio para caminhar. Fusões do polegar podem fornecer estabilidade para o movimento de pinça. A fusão do pescoço pode ser necessária para subluxação C1-2 com compressão de medula ou dor intensa. Procedimentos cirúrgicos sempre devem ser considerados nos termos da doença total. Braços e mãos deformados limitam o uso de muletas durante a reabilitação; joelhos e pés seriamente afetados impedem um benefício completo da cirurgia de quadril. Devem ser determinados objetivos razoáveis para cada paciente, e a função deve ser considerada antes da aparência estética. A cirurgia pode ser realizada enquanto a doença estiver ativa. Dispositivos de auto-ajuda capacitam muitos pacientes com AR gravemente debilitante a realizar atividades da vida diária.

SÍNDROME DE SJÖGREN
É um distúrbio inflamatório sistêmico e crônico de etiologia desconhecida, caracterizado por secura da boca, olhos e outras membranas mucosas, e freqüentemente associado a distúrbios reumáticos compartilhando certas características auto-imunes (por exemplo, AR, esclerodermia e LES) e nas quais é observada infiltração linfocítica na mucosa e em outros tecidos.

É mais comum a síndrome de Sjögren (SS) do que LES, porém menos comum do que AR. Tem sido encontrada uma associação entre os antígenos HLA-DR3 e SS primária em brancos. Outros fatores genéticos podem ser importantes em outros grupos étnicos.

Fisiopatologia, sintomas e sinais
A SS pode afetar apenas olhos ou boca (SS primária; sicca complex; síndrome seca) ou pode estar presente doença vascular do colágeno generalizada (SS secundária). Ocorre artrite em cerca de 3% dos pacientes, sendo semelhante na distribuição aos na AR; entretanto, os sintomas articulares na SS primária tendem a ser mais leves e raramente levam à destruição. Alguns pacientes com SS não diagnosticada que apresentam sintomas reumáticos podem não se queixar de sicca complex; a SS é então diagnosticada por avaliação laboratorial.

As glândulas salivares e lacrimais tornam-se infiltradas com células T CD4+ e com algumas células B. As células T produzem citoquinas inflamatórias (por exemplo,  interleucina-2, interferon γ). As células ductais das glândulas salivares também produzem citoquinas, eventualmente lesando os ductos secretores. Atrofia do epitélio secretor das glândulas lacrimais causa dessecação da córnea e conjuntiva (ceratoconjuntivite seca – ver Cap. 96). Isto produz mais freqüentemente uma sensação de irritação ou de arranhadura. Em casos avançados, a córnea torna-se intensamente danificada, fitas epiteliais caem da superfície da mesma (ceratite filiforme) e a visão torna-se prejudicada.

Um terço dos pacientes com SS desenvolvem aumento das glândulas parótidas que usualmente são firmes, macias, de tamanho variável e levemente doloridas. O aumento crônico da glândula salivar raramente é doloroso. A proliferação celular intraductal e a infiltração linfocítica na glândula parótida causam um estreitamento luminal e eventual formação de estruturas celulares compactas denominadas ilhas epimioepiteliais. Quando as glândulas salivares se atrofiam, a saliva diminui, resultando em secura extrema da boca e lábios (xerostomia), causando inibição da mastigação e deglutição, provocando deterioração dos dentes e formação de cálculo nos ductos salivares. Pode haver diminuição do paladar e olfato.

Também pode haver desenvolvimento de secura na pele e nas membranas mucosas do nariz, garganta, laringe, brônquios, vulva e vagina. A secura do trato respiratório pode conduzir às infecções pulmonares e, algumas vezes, à pneumonia. Pode ocorrer alopecia.

Os efeitos GI (por exemplo, disfagia) estão associados com atrofia mucosa ou submucosa e infiltração difusa por células plasmáticas e linfócitos. Podem ocorrer doença hepatobiliar crônica e pancreatite (o tecido pancreático exócrino é similar ao das glândulas salivares). Pericardite fibrinosa é uma complicação ocasional. É comum neuropatia sensorial. Também pode ocorrer vasculite do SNC com SS. Cerca de 20% dos pacientes com SS apresentam acidose tubular renal; em muitos, a habilidade de concentração renal torna-se diminuída. É comum nefrite intersticial; mas não glomerulonefrite. Pacientes com aumento da glândula parótida, esplenomegalia e linfadenopatia podem desenvolver pseudolinfoma ou linfoma maligno. A incidência de linfomas é aumentada 44 vezes para pacientes com SS, os quais também apresentam aumento de risco para macroglobulinemia de Waldenström.

Diagnóstico
O olho é testado quanto à secura. O teste de Schirmer mede a quantidade de lágrimas secretadas em 5min em resposta à irritação de uma tira de filtro de papel colocada sob cada pálpebra inferior. Pessoas jovens normalmente umedecem 15mm de cada tira de papel. Como ocorre hipolacrimação com a idade, 33% das pessoas idosas normais umedecem apenas 10mm em 5min. A maioria dos pacientes com SS umedecem < 5mm em 5min, embora cerca de 15% dos resultados do teste são falsos-positivos e 15% são falsos-negativos. Corante ocular com uma gota de solução rosa-bengala no olho é altamente específico. Na SS, a porção do olho, que enche a abertura da pálpebra, absorve o corante e são vistos triângulos vermelhos com suas bases em direção ao limbo. Exame com lâmpada de fenda também é útil.

As glândulas salivares podem ser avaliadas por fluxo salivar, sialografia e cintilografia salivar. Biópsia de glândulas salivares labiais prontamente acessível confirma o diagnóstico quando são observados focos múltiplos e grandes de linfócitos com atrofia do tecido acinar.

Reatividade imunológica, detectada no soro sangüíneo, é característica de SS; a maioria dos pacientes apresentam níveis elevados de anticorpos contra γ-globulina (FR), proteína nuclear e muitos constituintes teciduais. Anticorpos precipitantes para antígenos nucleares (identificados por análise de imunodifusão), denominados anticorpos B-SS, freqüentemente estão presentes, mas não são específicos para SS primária. O FR está presente em > 70% dos casos; a VHS é elevada em 70%; 33% apresentam anemia e 25% leucopenia e eosinofilia. A urinálise pode mostrar proteinúria, refletindo nefrite intersticial.

Prognóstico e tratamento
O prognóstico em SS freqüentemente está relacionado a distúrbio do tecido conjuntivo associado, embora a doença seja crônica e o óbito possa também ser resultante de infecção pulmonar e, raramente, de insuficiência renal ou linfoma. Não há nenhum tratamento específico para o processo básico. Manifestações locais podem ser tratadas sintomaticamente.

Sintomas oculares – VER CERATOCONJUNTIVITE SICCA no Capítulo 96.

Complicações orais – A secura que promove os cálculos ductais e cáries dentais rampantes pode ser evitada por aspersão de fluidos durante o dia, utilização de gomas de mascar sem açúcar e de um substituto para saliva que contenha carboximetilcelulose como um colutório. Drogas que diminuem a secreção salivar (por exemplo, anti-histamínicos, outros anticolinérgicos) devem ser evitadas. Higiene oral incansável e supervisão dental regular são essenciais. Os cálculos devem ser prontamente removidos, preservando-se a viabilidade do tecido salivar. A dor temporária devido ao aumento súbito das glândulas salivares é melhor tratada apenas com analgésicos. Pode-se utilizar pilocarpina para estimular a produção salivar se as glândulas não estiverem gravemente atrofiadas.

Envolvimento do tecido conjuntivo – Devido ao envolvimento do tecido conjuntivo usualmente ser leve e crônico, corticosteróides e drogas imunossupressoras são indicados apenas ocasionalmente (por exemplo, num envolvimento de vasculite intensa ou visceral). Devem ser evitadas irradiação e drogas que aumentem o risco de infecções e distúrbios linfoproliferativos.

SÍNDROME DE BEHÇET
É um distúrbio crônico, recidivante, inflamatório e multissistêmico que pode incluir envolvimento mucocutâneo, ocular, genital, articular, vascular, do SNC e GI.

A causa é desconhecida. Têm sido sugeridas causas virais e imunológicas (incluindo auto-imunes), e uma predisposição imunogenética relacionada a HLA (HLA-B51 está associado a casos no Japão e área do Mediterrâneo). Alterações vasculíticas histopatológicas são comuns em todos os órgãos envolvidos. Geralmente, a síndrome inicia-se na 3ª década e ocorre duas vezes mais em homens do que em mulheres. Têm sido relatados alguns casos em crianças. A síndrome é mais comum ao longo da antiga rota da seda no Mediterrâneo e em certos países da Ásia, especialmente Japão. Embora seja incomum nos EUA, a síndrome de Behçet deve ser considerada, especialmente em pacientes com úlceras orais e genitais, e com doença ocular inexplicada.

Sintomas e sinais
Quase todos os pacientes apresentam úlceras orais dolorosas e recorrentes assemelhando-se àquelas da estomatite aftosa; na maioria deles, estas úlceras são a primeira manifestação da doença. Ocorrem úlceras similares no pênis e escroto, onde são dolorosas, ou na vulva e vagina, onde podem ser assintomáticas. Outros sintomas se desenvolvem em dias ou anos. Ocorre doença ocular na maioria dos casos; a mais comum é uma iridociclite recidivante, algumas vezes com hipópio que freqüentemente apresenta-se como dor, fotofobia e visão turva. O segmento posterior também pode estar envolvido, com coroidite, vasculite da retina e papilite. Uveíte posterior não tratada pode causar cegueira. Ocorrem várias lesões cutâneas em 80% dos casos: pápulas, pústulas, vesículas e foliculite. São particularmente sugestivas lesões semelhantes a eritemas nodosos, em cerca de 40% dos pacientes, e reações inflamatórias a traumas menores (por exemplo, punções com agulha). Uma artrite não destrutiva, autolimitada e relativamente leve, envolvendo joelhos e outras articulações grandes, ocorre em 50% dos pacientes. Tromboflebite migratória profunda ou superficial recorrente desenvolve-se em 25% e pode levar à obstrução da veia cava. Envolvimento do SNC (18%) pode se apresentar como meningoencefalite crônica, hipertensão intracerebral benigna ou lesões de medula espinhal e tronco cerebral que acarretam risco de vida. Manifestações GI variam de desconforto abdominal inespecífico a uma síndrome que se assemelha à enterite regional (doença de Crohn). Vasculite generalizada pode causar aneurismas ou trombose, podendo também envolver os rins na forma de uma glomerulonefrite focal usualmente assintomática. Raramente há envolvimento dos pulmões, com vasculite e aneurismas das artérias pulmonares.

Diagnóstico
O diagnóstico é clínico e pode requerer meses. O diagnóstico diferencial inclui síndrome de Reiter, síndrome de Stevens-Johnson, LES, enterite regional (doença de Crohn), colite ulcerativa, espondilite anquilosante e infecção por herpes simples, especialmente com meningite asséptica recorrente. A síndrome de Behçet não apresenta achados específicos que excluam todas as possibilidades alternativas, mas freqüentemente é distinguida por um curso recidivante e envolvimento de múltiplos órgãos. As anormalidades laboratoriais são inespecíficas, mas características de doença inflamatória (VHS, α2 e γ-globulinas elevados, e leve leucocitose).

Prognóstico e tratamento
Geralmente, a síndrome é crônica e controlável. A remissão e recidiva podem durar semanas a anos e até mesmo se estender por várias décadas. Entretanto, cegueira, obstrução da veia cava e paralisia podem complicar a evolução; as fatalidades ocasionais usualmente estão associadas com o envolvimento GI, vascular e neurológico.

O tratamento sintomático é razoavelmente bemsucedido. A colchicina, 0,5mg 2 ou 3 vezes ao dia, pode diminuir a freqüência e gravidade das úlceras orais e genitais. Devem ser evitadas punções por agulha sempre que possível, uma vez que podem provocar lesões cutâneas inflamatórias. Corticosteróides tópicos podem aliviar temporariamente a doença oral e ocular. Entretanto, corticosteróides sistêmicos ou tópicos não alteram a freqüência das recidivas. Ocasionalmente, pacientes com uveíte grave ou envolvimento do SNC respondem a doses altas de corticosteróides sistêmicos (60 a 80mg/dia de prednisona). Pacientes com uveíte posterior que não respondem à prednisona devem ser tratados inicialmente com ciclosporina 5mg/kg/dia, aumentando aos poucos, se necessário, a 10mg/kg/dia até que seja observado um efeito terapêutico; a partir de então, os níveis de ciclosporina devem ser mantidos entre 50 e 200ng/mL (42 e 166nmol/L). Outras terapias relatadas, mas ainda incompletamente avaliadas, incluem talidomida (em pacientes sem possibilidade de engravidar) e pentoxifilina.

POLICONDRITE RECIDIVANTE
É um distúrbio destrutivo, inflamatório e episódico, envolvendo tecidos cartilaginosos e outros conjuntivos do ouvido, articulações, nariz, laringe, traquéia, olhos, válvulas cardíacas, rins e vasos sangüíneos.

É sugerida uma etiologia auto-imune através da associação freqüente de policondrite recidivante com AR, vasculite sistêmica, LES e outras doenças do tecido conjuntivo. Este distúrbio ocorre com igual freqüência entre homens e mulheres; o início é tipicamente na meia-idade.

Sintomas e sinais
A apresentação mais comum é dor aguda, eritema e edema das porções cartilaginosas dos ouvidos externos. Este edema é associado com artrite que varia de artralgias à artrite simétrica, envolvendo articulações pequenas e grandes, com uma predisposição para as articulações costocondrais. Inflamação da cartilagem nasal é a próxima manifestação mais comum, seguida em ordem decrescente de freqüência por inflamação do olho (conjuntivite, esclerite, irite, coriorretinite), tecidos cartilaginosos da laringe, traquéia ou brônquios; ouvido interno, sistema cardiovascular, rins e pele. A evolução é caracterizada por ataques de inflamação aguda, melhorando após algumas semanas a meses, com recorrências por vários anos. A destruição do tecido cartilaginoso de sustentação torna-se proeminente nos estágios finais da doença e é manifestada como ouvido mole, nariz em sela e anormalidades vestibulares, auditivas e visuais.

Diagnóstico
O diagnóstico é estabelecido clinicamente se a partir de um período o paciente desenvolver pelo menos 3 das seguintes manifestações: condrite bilateral do ouvido externo; poliartrite inflamatória; condrite nasal; inflamação ocular; condrite do trato respiratório; ou disfunção vestibular ou auditiva. Biópsia do tecido cartilaginoso envolvido pode confirmar o diagnóstico ou ajudar a descartar diagnósticos alternativos (por exemplo, granulomatose de Wegener). As anormalidades laboratoriais são as que acompanham inflamação crônica (por exemplo, anemia, leucocitose e HS elevada). A função renal anormal ou pleocitose do LCR pode indicar uma vasculite associada.

Prognóstico e tratamento
A mortalidade após 5 anos de doença pode atingir 30%, devido ao colapso de estruturas de sustentação cartilaginosas da laringe e traquéia, ou devido a envolvimento cardiovascular na forma de aneurisma de grandes vasos, insuficiência valvular cardíaca ou vasculite sistêmica.

Casos leves podem responder a tratamento sintomático com aspirina, indometacina ou outras DAINE. Casos mais graves usualmente são tratados com 30 a 60mg/dia de prednisona, com diminuição rápida da dose tão logo ocorra uma resposta clínica. Pode-se usar metotrexato 7,5 a 20mg/semana como um agente poupador de esteróide. Casos muito graves podem requerer a adição de drogas imunossupressoras, tais como ciclofosfamida (ver também Tratamento em ARTRITE REUMATÓIDE, anteriormente). Nenhuma destas terapias tem sido testada em triagens controladas ou parece alterar a última evolução. É importante a monitoração para sinais de estreitamento da traquéia, pois isto pode predispor à infecção ou mesmo emergência de colapso da traquéia. Pode ser necessária uma traqueostomia ou drenagem.

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
(Lúpus Eritematoso Disseminado)

É um distúrbio inflamatório e crônico do tecido conjuntivo, de etiologia desconhecida, que pode envolver articulações, rins, superfícies serosas e paredes dos vasos, ocorrendo predominantemente entre mulheres jovens, mas também em crianças.

Dos casos de LES, 90% ocorrem em mulheres. O aumento na detecção de formas leves de LES tem resultado num aumento de relatos em todo o mundo. Em alguns países, a prevalência de LES concorre com a de AR. O soro da maioria dos pacientes contém anticorpos antinucleares (AAN), freqüentemente incluindo anticorpos anti-DNA. A patogênese de reações auto-imunes é discutida no Capítulo 148.

Patologia, sintomas e sinais
Os achados clínicos variam grandemente. O LES pode iniciar abruptamente com febre, simulando infecção aguda, ou pode se desenvolver insidiosamente durante meses ou anos com episódios de febre e mal-estar. Os achados iniciais podem ser cefaléias vasculares, epilepsia ou psicoses. Podem aparecer manifestações referentes a qualquer sistema orgânico. Sintomas articulares, variando de artralgias intermitentes à poliartrite aguda, ocorrem em cerca de 90% dos pacientes, podendo existir durante anos antes que outras manifestações apareçam. Uma doença prolongada, erosões insercionais capsulares nas articulações metacarpofalangianas com deformidades articulares secundárias acentuadas podem ocorrer sem evidências radiográficas de erosões marginais óbvias (artrite de Jaccoud). Entretanto, a maioria da poliartrite por lúpus é não destrutiva e não deformante.

Lesões cutâneas incluem eritema malar em forma de borboleta característico; lesões discóides (ver LÚPUS ERITEMATOSO DISCÓIDE, adiante); e lesões maculopapulares, firmes e eritematosas da face, áreas expostas do pescoço, parte superior do tórax e cotovelos. É rara a formação de ulcerações e bolsas, embora sejam comuns úlceras recorrentes nas membranas mucosas (particularmente na porção central do palato duro próxima à junção do palato mole e duro, mucosa da boca e gengiva, e septo nasal anterior). É comum alopecia generalizada ou focal durante as fases ativas da doença. Também podem ocorrer eritemas mosqueados dos lados das palmas das mãos com extensão para os dedos, eritema periungueal com edema e lesões maculares púrpuro-avermelhadas das superfícies volares dos dedos. Pode ocorrer desenvolvimento de púrpura secundário à trombocitopenia ou angiite necrosante de pequenos vasos. Ocorre fotossensibilidade em 40% dos pacientes.

Pleurisia recorrente, com ou sem efusão, é comum. É raro pneumonite devido ao lúpus, embora sejam comuns anormalidades menores da função pulmonar. Raramente pode ocorrer hemorragia pulmonar ameaçadora à vida. Freqüentemente há presença de pericardite. Complicações raras mais sérias são vasculite da artéria coronária ou miocardite fibrosante. As lesões de Libman-Sacks são descritas em ENDOCARDITE NÃO INFECCIOSA no Capítulo 208.

É comum adenopatia generalizada, particularmente em crianças, adultos jovens e negros. Ocorre esplenomegalia em 10% dos pacientes. Histologicamente, o baço pode apresentar fibrose periarterial (lesões em “pele de cebola”).

O envolvimento do SNC pode causar cefaléias, alterações de personalidade, epilepsia, psicoses e síndrome cerebral orgânica. Trombose cerebral ou da artéria pulmonar, ou embolia, embora rara, está associada a anticorpos anticardiolipina (ver Achados Laboratoriais adiante).

O envolvimento renal pode ser benigno e assintomático ou progressivo, implacável e fatal. A manifestação mais comum é proteinúria. A histopatologia da lesão renal varia de uma glomerulite focal usualmente benigna a uma glomerulonefrite  membranoproliferativa difusa. Uma vez que têm sido crescentemente detectados casos mais leves de lúpus, a porcentagem de pacientes com doença renal clinicamente importante tem caído.

A síndrome do lúpus hemofagocítico agudo é uma apresentação rara de LES, com febre e pancitopenia fulminante, descrita entre asiáticos (particularmente descendentes chineses), entre os quais o LES tem uma incidência muito alta. A proliferação de histiócitos reativos é apresentada na medula óssea, com fagocitose de células hematopoiéticas (um exemplo da síndrome hemofagocítica reativa). Não há nenhuma evidência de infecção de base. Os pacientes respondem prontamente aos corticosteróides.

Achados laboratoriais
Os testes fluorescentes para triagem de AAN quanto a LES; testes de AAN positivos (usualmente em título alto) ocorrem em > 98% dos pacientes com LES, devendo conduzi-los a testes mais específicos para anticorpos anti-DNA de fita dupla (um ensaio imunoabsorvente ligado à enzima ou um teste discretamente menos sensível, porém o método mais específico da fase crítica). Títulos altos de anticorpos anti-DNA de fita dupla, se presentes, são altamente específicos para LES.

Outros anticorpos antinucleares e anticitoplasmáticos (por exemplo, Ro [SSA], La [SSB], Sm, RNP, Jo-1) são de valor diagnóstico em LES ou em outras doenças do tecido conjuntivo (conforme descritos adiante). Como Ro é predominantemente citoplasmático, anticorpos anti-Ro podem ocasionalmente ser encontrados em pacientes com LES AAN-negativos apresentando-se com lúpus cutâneo crônico. Anti-Ro é o anticorpo causal para lúpus neonatal e bloqueio cardíaco congênito. Anti-Sm é altamente específico para LES, mas, como com anti-DNA de fita dupla, não é sensível.

Testes sorológicos falsos-positivos para sífilis ocorrem em 5 a 10% dos pacientes com LES. Estes podem estar associados com um teste positivo ao lúpus anticoagulante ou um tempo de tromboplastina parcial prolongado. Valores anormais em um ou mais desses ensaios indicam a presença de anticorpos antifosfolipídeos (por exemplo, anticorpos anticardiolipina), que estão associados à trombose arterial ou venosa, aborto espontâneo, perda fetal tardia e trombocitopenia. Anticorpos anticardiolipina podem ser avaliados diretamente por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima.

Freqüentemente, os níveis de complemento sérico são diminuídos em doença ativa e usualmente são menores em pacientes com nefrite ativa. A VHS é elevada quase que uniformemente durante a doença ativa. Os níveis de proteína C-reativa podem ser notavelmente baixos no LES, mesmo com a VHS > 100mm/h. A regra é leucopenia, notavelmente linfopenia no LES ativo. Pode ocorrer anemia hemolítica. A trombocitopenia auto-imune pode ser grave e ameaçadora à vida. A presença de LES é ocasionalmente indistinguível de púrpura trombocitopênica idiopática.

Pode haver evidência de danos renais em qualquer período, mesmo na ausência de outros quadros de LES. Um nível alto ou crescente de anticorpos anti-DNA pode prever um risco aumentado de nefrite por lúpus. A biópsia renal usualmente não é necessária para diagnóstico, mas pode ser útil na avaliação do estado da doença renal (isto é, inflamação ativa versus cicatriz pósinflamatória) e como diretriz para a terapia médica. O exame de urina pode ser repetidamente normal a despeito de um envolvimento renal precoce confirmado por biópsia; desta forma, deve ser realizado em intervalos regulares enquanto monitora-se o paciente em remissão aparente. Hemácias e cilindros granulares são mais sugestivos de nefrite ativa.

Diagnóstico
O reconhecimento de LES é óbvio quando o paciente (particularmente uma mulher jovem) apresenta uma doença febril com uma erupção cutânea eritematosa, poliartrite, evidência de doença renal, dor pleurítica intermitente, leucopenia e hiperglobulinemia com anticorpos anti-DNA de fita dupla. Pode ser difícil diferenciar LES em estágio inicial de outros distúrbios do tecido conjuntivo, e pode ser confundido com AR se houver predominância de sintomas artríticos. Doença do tecido conjuntivo mista apresenta características de LES com características superpostas de esclerose sistêmica, poliartrite semelhante a reumatismo e polimiosite ou dermatomiosite (ver adiante).

Podem ser necessárias avaliação meticulosa e observação prolongada antes que o diagnóstico seja estabelecido. Pacientes com lesões discóides devem ser avaliados para diferenciar lúpus eritematoso discóide de LES. Algumas drogas (por exemplo, hidralazina, procainamida, β-bloqueadores) produzem testes de AAN positivos e, ocasionalmente, uma síndrome semelhante ao lúpus associada a anticorpos anti-histona. Em geral, estes quadros desaparecem se a droga for imediatamente suspensa. A “American College of Rheumatology” propôs alguns critérios para a classificação (não para diagnóstico) de LES (ver TABELA 50.3).

Prognóstico
Quanto mais grave a doença, maior o risco de complicações induzidas por droga iatrogênica, que aumenta ainda mais a morbidade e mortalidade. Exemplos incluem infecção proveniente da lesão da artéria coronária e imunossupressão a partir do uso crônico de corticosteróides. Em geral, a evolução do LES é crônica e recidivante, freqüentemente com períodos longos (anos) de remissão. Durante as 2 últimas décadas, o prognóstico tem melhorado notavelmente. Desde que a fase aguda inicial seja controlada, o prognóstico a longo prazo é bom. Rubores são raros após a menopausa, embora ocorra LES de início tardio, podendo ser difícil o diagnóstico. A sobrevida de 10 anos em países mais desenvolvidos é > 95%. Isto melhorou muito o prognóstico que destaca a importância primordial do diagnóstico precoce de LES. Às vezes, entretanto, a apresentação pode ser aguda e desastrosa (por exemplo, com trombose cerebral ou perda fetal tardia).

Tratamento
O manejo de LES idiopático depende de suas manifestações e gravidade. Para simplificar a terapia, o LES deve ser classificado como leve (febre, artrite, pleurisia, pericardite, cefaléia ou erupção cutânea) ou grave (doença acarretando risco de vida; por exemplo, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica, envolvimento pericárdico e pleural maciço, lesão renal significante, vasculite aguda das extremidades ou do trato GI, envolvimento do SNC florido). A evolução é imprevisível.

Doença remitente ou leve pode requerer pouca ou nenhuma terapia. As artralgias usualmente são controladas com DAINE. Aspirina é útil, especialmente em pacientes com tendência trombótica associada a anticorpos anticardiolipina, mas doses altas em LES podem causar toxicidade hepática. Antimaláricos são úteis particularmente quando manifestações articulares e cutâneas são proeminentes. Os tratamentos variam, mas prefere-se hidroxicloroquina 200mg VO 1 ou 2 vezes ao dia. Uma alternativa é a cloroquina 250mg/dia VO ou quinacrina (mepacrina) 50 a 100mg/dia VO. Algumas vezes são utilizadas combinações destas drogas. Usualmente é aconselhado exame oftalmológico em intervalos de 6 meses, embora nestas doses modestas esta prática possa constituir precaução excessiva e dados recentes sugerem que a hidroxicloroquina possui baixa toxicidade retiniana. A desidroepiandrosterona (DHEA), 50 a 200mg/dia, pode diminuir a necessidade de outras drogas, especialmente corticosteróides. Doses maiores são menos toleradas devido a seu efeito androgênico e provavelmente não são mais eficazes que a variação de doses menores.

A doença grave requer terapia por corticosteróide imediata. Uma combinação de prednisona com drogas imunossupressoras é recomendada em lúpus do SNC grave e ativo ou nefrite por lúpus ativo reversível. As dosagens iniciais de prednisona oral para manifestações específicas são as seguintes: anemia hemolítica, 60mg/dia; púrpura trombocitopênica, 40 a 60mg/dia (a contagem de plaquetas não pode aumentar por 4 a 6 semanas); polisserosite grave, 20 a 60mg/dia (a resposta inicia-se dentro de alguns dias);  lesão renal, 40 a 60mg/dia em combinação com drogas imunossupressoras. Usualmente, a melhora não ocorre em 4 a 12 semanas e pode não ser evidente até que a dosagem de corticosteróide seja reduzida. Azatioprina em doses de até 2,5mg/kg/dia ou ciclofosfamida 2,5mg/kg/dia são freqüentemente utilizadas como uma droga imunossupressora para LES renal. Há uma forte tendência em direção ao “pulso” intermitente ou cíclico com drogas imunossupressoras, tais como aproximadamente 500mg de ciclofosfamida IV (juntamente com mesna e carga de fluido para proteger a bexiga), repetido mensalmente por > 6 a 12 meses dependendo da resposta renal e tolerância hematológica (ver TABELA 50.4).

Vasculite aguda e lúpus grave do SNC são tratados com as mesmas condutas para lesão renal, ver anteriormente. Trombose in situ ou embolia cerebral, pulmonar ou dos vasos placentários podem requerer tratamento a curto prazo com heparina e a longo prazo com warfarin. Em lúpus do SNC ou outras crises críticas, 1.000mg de metilprednisolona por infusão IV lenta (1h) em 3 dias sucessivos freqüentemente é a forma inicial de tratamento, juntamente com ciclofosfamida IV, conforme indicado anteriormente.

Terapia supressora – A doença crônica leve ou grave deve ser tratada com a dose mínima de corticosteróides e outras drogas que controlam a inflamação tecidual (por exemplo, antimaláricos, imunossupressores de baixa dose). Usualmente, a dosagem de corticosteróides é determinada através de decréscimos de 10% da dose em intervalos (dependendo da rapidez em que ocorre a melhora clínica). Por exemplo, se as manifestações ativas iniciais forem febre e artrite, a dose será reduzida em intervalos semanais; se os problemas forem doença renal e trombocitopenia (ambas respondem mais lentamente ao início da terapia), as reduções serão feitas a cada 2 a 4 semanas. O rebote (rubor temporário) e as recidivas tendem a ocorrer no sistema com a exacerbação mais recente. A resposta à terapia é avaliada pelo alívio dos sintomas e sinais ou melhora nos testes laboratoriais. Os títulos de anticorpos anti-DNA de fita dupla ou níveis de complemento sérico baixo podem retornar ao normal com o tratamento. Os aspectos clínicos mais que os sorológicos são importantes na determinação da terapia. Prednisona diária < 15mg, uma alteração gradual para dosagens em dias alternados, pode ser possível. A maioria dos pacientes com LES pode beneficiar-se do desmame da prednisona. A necessidade para corticosteróides em alta dosagem a longo prazo freqüentemente conduz à consideração de drogas imunossupressoras orais alternativas para seus efeitos poupadores de esteróide.

Manejo médico geral – Infecção intercorrente, freqüentemente complicando a doença e facilmente confundida por algumas de suas manifestações, deve ser vigorosamente tratada. As medidas usuais para combater a insuficiência cardíaca e renal devem ser tomadas, além da utilização de drogas supressoras. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) podem ser úteis tanto para insuficiência cardíaca congestiva quanto para proteinúria. É imperativo que haja supervisão médica cuidadosa durante procedimentos cirúrgicos e gravidez, porém se as funções cardíacas e renais estiverem adequadas, não é contra-indicada a gravidez em LES relativamente inativo. Entretanto, aborto espontâneo e lesões do pós-parto são freqüentes. Estas lesões são facilmente controladas através de um aumento de vigilância no puerpério. É comum a hipersensibilidade de erupções cutâneas com sulfonamidas, trimetoprimsulfametoxazol e penicilina. Podem ocorrer rubores e trombose vascular com contraceptivos orais, porém são raros. Anticoagulação prolongada é vital em pacientes com anticorpos antifosfolipídeos e trombose recorrente (ver Cap. 131). Pacientes com anticorpos antifosfolipídeos podem sofrer perda fetal precoce ou tardia devido à trombose de vasos placentários e isquemia. Há relatos de tratamentos bem-sucedidos com corticosteróides (prednisona < 30mg/dia) ou anticoagulação com doses baixas de aspirina ou heparina. Dados atuais sugerem que a heparina diária administrada subcutaneamente com ou sem uma aspirina infantil durante o 2º e 3º trimestres é a medida profilática mais bem-sucedida. Reconhecimento de gravidez de alto risco deve incitar escrutínio perinatal intenso, que freqüentemente conduz à operação cesariana eletiva.

Talvez a maior alteração no manejo de LES durante as 2 últimas décadas tenha sido a compreensão de que, na maioria dos pacientes, a doença pode ser controlada sem doses grandes e prolongadas de corticosteróides com suas complicações provavelmente prolongadas.

LÚPUS ERITEMATOSO DISCÓIDE
(Lúpus Eritematoso Cutâneo; Lúpus Eritematoso Discóide Crônico)
É um distúrbio crônico e recorrente que afeta principalmente a pele e é caracterizado por máculas fortemente circunscritas e placas que exibem eritema, cilindros foliculares, escamas, telangiectasia e atrofia.

A causa de lúpus eritematoso discóide (LED) é desconhecida. O distúrbio é mais comum em mulheres, mais freqüentemente durante seus 30 anos, mas a idade varia mais do que em LES (ver adiante).

Sintomas e sinais
Inicialmente, as lesões ativas são eritematosas, arredondadas, com pápulas escamosas com 5 a 10mm de diâmetro, com cilindros foliculares. Aparecem mais freqüentemente nas proeminências malares, canto do nariz, couro cabeludo e canal auditivo externo, podendo persistir ou recorrer durante anos. As lesões podem ser generalizadas na porção superior do tronco e superfícies extensoras das extremidades. Geralmente, a sensibilidade ao sol está presente, considerando ramificações de lesões em áreas da pele expostas à luz. Pode ser proeminente o envolvimento de membranas mucosas, especialmente na boca. As lesões individuais não tratadas de LED gradualmente se estendem de forma periférica, enquanto o centro se atrofia. As escaras residuais não são contráteis. Uma invaginação semelhante a um “tapete colado” das escamas para os folículos dilatados pode ocorrer em
lesões profundamente escamosas. A alopecia do couro cabeludo pode ser disseminada e permanente, podendo apresentar escaras.

Embora o LED usualmente seja limitado à pele, até 10% dos pacientes podem eventualmente desenvolver graus variados de envolvimento sistêmico; contudo, em geral não é grave e apenas pode ser indicado por um teste positivo de anticorpo antinuclear. São comuns leucopenia e manifestações sistêmicas transitórias e leves (por exemplo, artralgias). Um pequeno número de pacientes com LED desenvolve sinovite crônica como a única manifestação sistêmica.

Diagnóstico
Uma vez que as lesões cutâneas de LED e LES podem ser idênticas, um paciente apresentando lesões discóides típicas deve ser avaliado para determinar se há presença de envolvimento sistêmico. São requeridos exame físico e amamnese médica para descartar a possibilidade de que seja uma manifestação cutânea inicial de LES. Estudos diagnósticos devem incluir biópsia da margem ativa da lesão, hemograma completo, VHS, testes para fatores antinucleares e estudos da função renal. A biópsia cutânea não diferencia entre LED e LES, mas descarta outros distúrbios. Anticorpos contra DNA de fita dupla são quase invariavelmente ausentes em LED.

No diagnóstico diferencial, as lesões de rosáceas são caracterizadas por pústula e ausência de atrofia. As lesões de dermatite seborréica nunca são atróficas e freqüentemente envolvem a área nasolabial, que é raramente afetada no LED. As lesões causadas por fotossensibilidade não são atróficas e usualmente desaparecem quando a luz solar direta é evitada. Linfomas ou placas de sarcoidose podem mimetizar LED; a biópsia deve confirmar o diagnóstico. Quando há envolvimento dos lábios e mucosa oral, devem ser descartados líquen plano e leucoplaquia.

Tratamento
É indicado um tratamento inicial, antes que a atrofia seja permanente. A exposição à luz solar (ou luz ultravioleta) deve ser minimizada. Se necessário, deve-se utilizar um protetor solar (ver Cap. 119).

Geralmente, é possível efetuar a involução de pequenas lesões pela aplicação de corticosteróides tópicos em pomadas ou cremes, 3 a 4 vezes ao dia (por exemplo, acetonido de triancinolona a 0,1 ou 0,5%, fluocinolona a 0,025 ou 0,2%, flurandrenolida a 0,05%, valerato de betametasona a 0,1%, dipropionato de betametasona a 0,05%). A última droga pode ser mais eficaz. Um esparadrapo revestido com flurandrenolida freqüentemente auxilia nas lesões resistentes. Placas recalcitrantes individuais podem responder à injeção intradérmica de suspensão a 0,1% de acetonido de triancinolona, mas freqüentemente ocorre uma atrofia secundária. Deve ser evitado o uso excessivo de corticosteróides tópicos.

Antimaláricos (por exemplo, 200mg/dia de hidroxicloroquina VO) são muito úteis no manejo de LED. Em casos resistentes, dosagens mais altas (por exemplo, 400mg/dia) ou combinações (por exemplo, 200mg/dia de hidroxicloroquina mais 50 a 100mg/dia de quinacrina [mepacrina]) podem ser necessárias durante meses a anos.

ESCLEROSE SISTÊMICA
É uma doença crônica de causa desconhecida, caracterizada por fibrose difusa, alterações degenerativas e anormalidades vasculares na pele (esclerodermia), estruturas articulares e órgãos internos (especialmente esôfago, trato GI, pulmões, coração e rins).

A esclerose sistêmica é cerca de 4 vezes mais comum em mulheres do que em homens e comparativamente rara em crianças.

Formas localizadas de esclerodermia ocorrem como placas circunscritas (morféia) ou esclerose linear do integumento e tecidos imediatamente subjacentes sem envolvimento sistêmico. A doença do tecido conjuntivo misto (DTCM – ver adiante) combina as características de esclerodermia (por exemplo, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica) com características clínicas e sorológicas de LES, polimiosite ou AR. Pacientes com DTCM apresentam títulos extremamente altos de um anticorpo sérico que reage com ribonucleoproteína nuclear.

Sintomas, sinais e diagnóstico
A esclerose sistêmica varia em intensidade e progressão, indo desde espessamento cutâneo generalizado (esclerose sistêmica com esclerodermia difusa), que pode causar envolvimento visceral rapidamente progressivo e freqüentemente fatal, até uma forma distinguida por envolvimento restrito à pele (freqüentemente dedos e face) e uma progressão lenta, freqüentemente várias décadas, antes do envolvimento interno característico. Esta última forma é chamada de síndrome CREST (Calcinose, fenômeno de Raynaud, distúrbios da motilidade Esofágica, Esclerodactilia [Sclerodactyly] e Telangiectasia). Além disso, existem síndromes que se sobrepõem; por exemplo, esclerodermatomiosite (pele dura e fraqueza muscular indistinguível de polimiosite); DTCM e uma síndrome musculoesquelética quimicamente induzida por certas substâncias sistêmicas, como ocorreu na síndrome do óleo tóxico em Madrid em 1981, a qual afetou cerca de 20.000 pessoas. Uma síndrome de mialgias incapacitantes e eosinofilia foi associada à ingestão de L-triptofano, embora a etiologia exata seja desconhecida, e a toxicidade provavelmente tenha resultado de um contaminante.

As queixas iniciais mais comuns na esclerose sistêmica são fenômeno de Raynaud e edema insidioso de porções acrais das extremidades, com espessamento gradual da pele dos dedos. Poliartralgia também é proeminente. Distúrbios GI (por exemplo, azia, disfagia) ou queixas respiratórias (por exemplo, dispnéia) ocasionalmente são as primeiras manifestações da doença.

Pele – O endurecimento é simétrico, podendo ser confinado aos dedos (esclerodactilia) e porções distais das extremidades superiores, ou afetar a maior parte ou todo o corpo. Conforme a doença progride, a pele se torna retesada, brilhante e hiperpigmentada; a face toma uma aparência em forma de máscara; aparecem telangiectasias nos dedos, tórax, face, lábios e língua. Pode haver desenvolvimento de calcificações subcutâneas (calcinose circunscrita), geralmente nas pontas dos dedos (polpas) e sobre eminências ósseas. A microscopia capilar das dobras ungueais revela alças capilares dilatadas misturadas com áreas de perda das alças microvasculares normalmente visíveis naquele local. A biópsia da pele endurecida mostra um aumento nas fibras colágenas compactas na derme reticular, adelgaçamento da epiderme, perda das cristas interpapilares e atrofia de apêndices dérmicos. Podem haver acúmulos variavelmente grandes de linfócitos T na derme e tecido subcutâneo, que também podem ser o local de fibrose extensa.

Sistema musculoesquelético – O atrito pode se desenvolver nas articulações (particularmente nos joelhos), membranas tendíneas (tendinite) e grandes bolsas por causa de depósitos de fibrina nas superfícies sinoviais. As contraturas devido à flexão dos dedos, punhos e cotovelos resultam de fibrose da membrana sinovial, tecidos moles periarticulares e pele. São comuns úlceras tróficas, especialmente nas pontas dos dedos e sobre as articulações dos dedos, ou sobre nódulos calcinóticos.

Trato GI – A disfunção esofágica é o distúrbio visceral mais freqüente e eventualmente ocorre na maioria dos pacientes. A disfagia (manifestada por várias sensações anormais de deglutição) é inicialmente causada por motilidade esofágica prejudicada, porém mais tarde pode resultar de doença do refluxo gastroesofágico e formação de estenose secundária. São comuns refluxo ácido resultante de incompetência do esfíncter esofágico inferior e esofagite péptica com possível ulceração e estenose. A metaplasia de Barrett do esôfago ocorre em um terço dos pacientes com esclerodermia; estes pacientes apresentam um risco elevado de complicações (por exemplo, estenose, adenocarcinoma). A hipomotilidade do intestino delgado pode estar associada à malabsorção resultante de supercrescimento bacteriano anaeróbico. A pneumatose cistóide intestinal pode ocorrer após a degeneração da mucosa muscular e entrada de ar na submucosa da parede intestinal. As grandes saculações características da cavidade oral podem se desenvolver no cólon e íleo devido à atrofia do músculo liso destes segmentos. A cirrose biliar pode estar associada à síndrome CREST.

Sistema cardiorrespiratório – A fibrose pulmonar causa prejuízo precoce na troca gasosa, o que leva à dispnéia de esforço. Podem ocorrer pleurisia e pericardite com efusão. O envolvimento pulmonar em geral progride de forma indolente, com variabilidade substancialmente individual. A hipertensão pulmonar pode resultar de fibrose intersticial e peribrônquica de longa duração ou hiperplasia da íntima de pequenas artérias pulmonares; esta última está associada à síndrome CREST. São comuns arritmias  cardíacas, distúrbios de condução e outras anormalidades do eletrocardiograma (ECG). O ECG ambulatorial em pacientes com envolvimento cardíaco ou pulmonar revela ectopia ventricular em 67%; o achado foi fortemente correlacionado com morte súbita. A insuficiência cardíaca pode se desenvolver seja por causa de hipertensão pulmonar e cor pulmonale secundário seja por causa de substituição fibrótica difusa do músculo cardíaco. A insuficiência cardíaca tende a ser crônica e difícil de se tratar.

Sistema renal – Pode ocorrer doença renal grave como uma conseqüência de hiperplasia da íntima e de artérias interlobulares e arqueadas, sendo geralmente marcada pelo início abrupto de hipertensão maligna ou acelerada. Se não for tratada, a insuficiência renal progride rapidamente, torna-se irreversível e é letal em poucos meses. Entretanto, a terapia antihipertensiva agressiva moderna tem tornado comum a sobrevida por > 2 anos, embora nem todos os pacientes respondam a ela e alguns progridam para insuficiência renal apesar do bom controle da pressão arterial (PA) (ver Tratamento, adiante).

Achados laboratoriais
Esclerose sistêmica desenvolvida é rapidamente diagnosticada nos exames clínicos. Anticorpo inespecífico e tipagem de HLA são amplamente de interesse de pesquisa. Os testes de fator reumatóide são positivos em 33% dos pacientes com esclerose sistêmica, e AAN séricos estão presentes em > 90% dos casos. Os AAN freqüentemente mostram um padrão antinucleolar. Anticorpos que reagem com a proteína centromérica (anticorpo anticentrômero) são encontrados no soro em grande proporção de pacientes com a síndrome CREST. O antígeno SCL-70 (topoisomerase I) é uma proteína ligante do DNA sensível a nucleases. Pacientes com esclerodermia difusa são mais prováveis de apresentarem anticorpos anti-SCL-70. Anticorpos anti-SCL-70 eram associados a doença vascular periférica e fibrose intersticial pulmonar, porém não eram preditivos envolvimento renal ou cardíaco, ou sobrevida. A análise de vários tipos de HLA e esclerodermia mostra uma correlação significante apenas entre esclerose sistêmica e HLA-DR5, e uma freqüência elevada de HLA-DR1 em pacientes com a síndrome CREST.

Prognóstico
A evolução é variável e imprevisível, e às vezes progride de forma lenta. Eventualmente, a maioria dos pacientes mostra evidência de envolvimento visceral. O prognóstico é precário se logo no início houver presença de manifestações renais, pulmonares ou cardíacas. Entretanto, a doença pode permanecer limitada e não progressiva por longos períodos em pacientes com a síndrome CREST; eventualmente se desenvolvem outras alterações viscerais (por exemplo, hipertensão pulmonar causada por doença vascular pulmonar, uma forma peculiar de cirrose biliar), mas às vezes a evolução dessa forma de esclerose sistêmica é caracteristicamente benigna.

Tratamento
Nenhuma droga tem influenciado significativamente a história natural de esclerose sistêmica, mas várias drogas são valiosas no tratamento de sintomas específicos ou sistemas orgânicos. Corticosteróides podem ser úteis para miosite incapacitante, sinovite ou DTCM. A administração oral prolongada (> 1 ano e meio) de penicilamina (0,5 a 1,0g/dia) pode reduzir o espessamento cutâneo e atrasar o índice de novos envolvimentos viscerais. Geralmente, a droga é iniciada em 250mg/dia e aumentada em vários intervalos mensais para uma melhor tolerância. Várias drogas imunossupressoras, incluindo metotrexato, têm sido anedotamente úteis em alguns casos de esclerose sistêmica; um estudo duplo-cego de 65 pacientes revelou que após 3 anos de tratamento imunossupressor com clorambucil não houve nenhum benefício. Para controlar o fenômeno de Raynaud, pode ser útil 20mg de nifedipina 3 vezes ao dia conforme houver tolerância. Alivia-se esofagite pelo refluxo com alimentações pequenas e freqüentes, antiácidos e bloqueadores H2 (por exemplo, 300mg de cimetidina, 4 vezes ao dia, 30min antes das refeições e à hora de dormir) ou com inibidores da bomba de próton, e fazendo com que o paciente durma com a cabeceira da cama elevada. Estenoses esofágicas podem exigir dilatação periódica; tem sido relatada a correção bem-sucedida do refluxo gastroesofágico por gastroplastia. Tetraciclina 1g/dia VO ou outro antibiótico de amplo espectro suprime o supercrescimento da flora intestinal e pode aliviar os sintomas de malabsorção intestinal causados por colonização bacteriana de alças intestinais dilatadas. A fisioterapia pode ajudar na preservação do vigor muscular, mas não é eficaz na prevenção de contraturas articulares.

Para doença renal, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) são as drogas de escolha. Outros vasodilatadores (por exemplo, minoxidil) também têm sido utilizados com algum sucesso. Todas essas drogas controlam efetivamente a hipertensão e ajudam a preservar a função renal. Quando o estágio final da doença renal for imprevisível, podem ser utilizados diálise e transplante, embora a taxa de mortalidade ainda seja alta.

FASCIITE EOSINOFÍLICA
É um distúrbio semelhante à esclerodermia, caracterizado por inflamação dolorosa e simétrica, edema e endurecimento envolvendo braços e pernas, mas não a maioria das áreas acrais envolvidas na esclerodermia.

A causa da fasciite eosinofílica (FE) é desconhecida. O distúrbio ocorre na maioria das vezes em homens de meia-idade, porém pode ocorrer em mulheres e crianças.

Sintomas e sinais
A atividade física tenaz em uma pessoa previamente sedentária pode precipitar a doença. As características iniciais são dor, edema e inflamação da pele, seguidas por endurecimento, criando uma configuração característica de casca de laranja, mais evidente sobre as superfícies anteriores das extremidades. Ocasionalmente, a face e o tronco também podem estar envolvidos, com alterações similares às da esclerose sistêmica. Também pode ocorrer a síndrome do túnel do carpo. Não é uma característica o fenômeno de Raynaud.

Em geral, os sintomas surgem insidiosamente, com restrição gradual dos movimentos dos braços e pernas. É característico o envolvimento fascial, mas o processo também pode envolver tendões, membranas sinoviais e músculo. Comumente se desenvolvem contraturas, secundárias a endurecimento e espessamento da fáscia. São comuns fadiga e perda de peso. Embora a força muscular não seja prejudicada, podem ocorrer mialgia e artrite. Têm sido relatadas síndrome de Sjögren e anormalidades cardíacas e, raramente, anemia aplásica e trombocitopenia. A ausência comum do fenômeno de Raynaud, telangiectasia e alterações viscerais significantes (por exemplo, mobilidade esofâgica tardia) ajudam a distinguir FE de esclerose sistêmica.

Diagnóstico
Estudos laboratoriais em doença ativa precoce mostram eosinofilia, VHS elevada e uma hipergamaglobulinemia IgG policlonal. Raramente, pode haver desenvolvimento de doença hematológica séria, especialmente um processo linfoproliferativo. Estão ausentes anticorpos antinucleares e fator reumatóide. Não há associação com antígenos HLA de Classe I ou II. Podem ser vistas alterações eletromiográficas específicas.

O diagnóstico é confirmado por biópsia da pele afetada e fáscia profunda o suficiente para incluir fibras musculares adjacentes. Entretanto, também pode ocorrer inflamação fascial significante em outros distúrbios difusos do tecido conjuntivo. A derme pode mostrar infiltração celular. A fáscia subdérmica é enormemente espessa, com hiperplasia colagenosa. Infiltrados celulares dentro da fáscia, epimísio, perimísio, endomísio e músculo incluem histiócitos, células plasmáticas, linfócitos e, em alguns casos, eosinófilos. A RNM pode demonstrar fáscia espessa, a intensidade de sinal aumentada nas fibras musculares superficiais correlacionando com a inflamação.

Prognóstico e tratamento
A maioria dos pacientes responde rapidamente a altas doses de prednisona (40 a 60mg/dia seguidos por redução rápida para 5 a 10mg/dia). Doses baixas contínuas podem ser necessárias durante 2 a 5 anos. Alternativamente, pode-se utilizar 200 a 400mg/dia de hidroxicloroquina. Embora o resultado a longo prazo seja desconhecido, em muitos pacientes com FE ele é autolimitado e descomplicado.

POLIMIOSITE E DERMATOMIOSITE
São doenças sistêmicas do tecido conjuntivo caracterizadas por alterações inflamatórias e degenerativas nos músculos (polimiosite) e freqüentemente também na pele (dermatomiosite), conduzindo a fraqueza simétrica e algum grau de atrofia muscular, principalmente da cintura escapular.

A classificação dos tipos de miosite inclui polimiosite idiopática primária; polimiosite ou dermatomiosite da infância; dermatomiosite idiopática primária em adultos; miosite por corpo de inclusão, polimiosite ou dermatomiosite associada a tumores malignos; polimiosite ou dermatomiosite associada a várias doenças do tecido conjuntivo sobrepostas a síndromes, incluindo doença do tecido conjuntivo misto (ver adiante) e esclerodermatomiosite. A polimiosite e dermatomiosite também compartilham certos achados clínicos com esclerose sistêmica ou, menos freqüentemente, com LES ou vasculite.

Etiologia e incidência
A etiologia é desconhecida. A doença pode ser causada por uma reação auto-imune; depósitos de IgM e IgG, e o terceiro componente do complemento tem sido detectado em paredes de vasos sangüíneos do músculo esquelético, particularmente em dermatomiosite da infância. Uma reação imunológica mediada por células ao músculo desempenha um papel. Pode haver participação de vírus: têm sido encontradas estruturas semelhantes a picornavírus em células musculares, e inclusões tubulares assemelhando-se àquelas vistas em algumas infecções virais têm sido identificadas por microscopia eletrônica em miócitos e células endoteliais de vasos na pele e músculo. A associação de doenças malignas com dermatomiosite (muito menos que com polimiosite) sugere que um tumor possa incitar a miosite como resultado de uma reação auto-imune dirigida contra um antígeno comum ao músculo e tumor.

A doença não é rara; é menos comum que LES ou esclerose sistêmica, porém mais freqüente que poliarterite nodosa. A relação mulher:homem é 2:1. A doença pode aparecer em qualquer idade, porém ocorre mais comumente entre 40 e 60 anos ou, em crianças, com idade entre 5 e 15 anos.

Patologia
Na dermatomiosite, o exame microscópico da pele pode mostrar achados inespecíficos, tais como atrofia epidérmica, degeneração e liquefação de células basais, dilatação vascular e infiltração linfocítica da derme. As alterações estruturais variam muito no músculo afetado. As anormalidades mais freqüentes são necrose; fagocitose; atividade regenerativa refletida por basofilia, núcleos vesiculares grandes e nucléolos proeminentes; atrofia e degeneração de fibras musculares, especialmente numa distribuição perifascicular em pacientes com dermatomiosite, migração interna do núcleo; vacuolização; variação no tamanho da fibra; e um infiltrado linfocítico, freqüentemente mais proeminente numa localização perivascular. Há um aumento no endomísio e, posteriormente, no perimísio do tecido conjuntivo. Miosite por corpos de inclusão, um subgrupo das miopatias inflamatórias, mostra menos necrose de fibra muscular e inflamação perivascular, porém mais freqüentemente revela fibras hipertrofiadas contendo vacúolos com grânulos basófilos em suas bordas. Corpos de inclusão são identificados mais definitivamente por microscopia eletrônica. Na infância (época em que a dermatomiosite é mais comum do que a polimiosite) pode haver ulceração disseminada e infarto no trato GI relacionados à arterite necrosante.

Sintomas e sinais
O início pode ser agudo ou insidioso. A infecção aguda pode preceder ou incitar os sintomas iniciais. Os sintomas são similares em adultos e crianças, embora na infância o início seja mais provavelmente agudo, e na vida adulta mais insidioso. Geralmente, o sintoma inicial é fraqueza dos músculos proximais ou erupção cutânea. (Pacientes com miosite por corpos de inclusão podem apresentar fraqueza distal igual ou maior que fraqueza proximal.) Dor e aumento da sensibilidade muscular geralmente são menos dramáticos do que a fraqueza. Podem ocorrer erupções cutâneas, poliartralgias, fenômeno de Raynaud, disfagia, doença pulmonar e queixas constitucionais, mais notavelmente febre, fadiga e perda de peso.

A fraqueza muscular pode aparecer subitamente e progredir por semanas a meses. Entretanto, leva a uma destruição de 50% das fibras musculares a causar fraqueza sintomática (isto é, a fraqueza muscular indica miosite avançada). Os pacientes podem apresentar dificuldades para levantar os braços acima dos ombros, subir degraus ou levantar-se da posição sentada. Os pacientes podem se tornar dependentes de cadeiras de  rodas ou acamados devido à fraqueza de grupos musculares da cintura pélvica e do ombro. Os músculos flexores do pescoço podem ser gravemente afetados, causando incapacidade em levantar a cabeça do travesseiro. A fraqueza da musculatura da laringe pode causar disfonia. Destruição gradual e fraqueza da parede torácica e músculo diafragmático podem provocar repentinamente insuficiência respiratória aguda. O envolvimento de músculos estriados da faringe e da porção superior do esôfago conduz a disfagia e regurgitação. Um decréscimo na atividade peristáltica e dilatação da parte inferior do esôfago e do intestino delgado ocasionalmente pode ser indistinguível daquele encontrado em esclerose sistêmica. Os músculos das mãos, pés e face escapam do envolvimento. Contraturas dos membros podem ser desenvolvidas posteriormente no estágio crônico.

A erupção cutânea, que ocorre em dermatomiosite, tende a ser eritematosa. Edema periorbital com tonalidade heliotrópica (aparência púrpura) é patognomônico. A erupção cutânea pode ser discretamente elevada e lisa ou irregular; pode aparecer na fronte, no V do pescoço e ombros, tórax e região lombar, antebraços e pernas, cotovelos e joelhos, maléolos mediais, lados radiodorsais das articulações metacarpofalangianas e interfalangianas proximais. A base e os lados das unhas podem ser hiperêmicos. Uma dermatite descamativa característica com clivagem da pele pode se desenvolver sobre os aspectos radiais dos dedos. As lesões cutâneas com freqüência desaparecem completamente, mas podem ser acompanhadas por pigmentação acastanhada, atrofia, escara ou vitiligo. Pode ocorrer calcificação subcutânea, particularmente na infância: esta é similar em distribuição àquela encontrada em esclerose sistêmica, mas tende a ser mais extensa (calcinose universal), particularmente em doença não tratada ou subtratada.

Poliartralgia, acompanhada algumas vezes por edema articular, efusões articulares e outras evidências de artrite não deformante, ocorre em cerca de 30% dos pacientes, mas tende a ser branda e ocorre mais freqüentemente em um subgrupo com anticorpos Jo-1 (ver adiante). O fenômeno de Raynaud é muito freqüente em pacientes nos quais a polimiosite coexiste com outros distúrbios do tecido conjuntivo.

O envolvimento visceral (com exceção da faringe e esôfago) é relativamente incomum em polimiosite, comparado com sua alta freqüência em outras doenças do tecido conjuntivo (por exemplo, LES, esclerose sistêmica); mas ocasionalmente precede fraqueza como um sintoma presente. Pneumonite intersticial (manifestada por dispnéia e tosse) pode ocorrer e dominar o quadro clínico. O envolvimento cardíaco, detectado principalmente pelo ECG (arritmias, distúrbios de condução, intervalos sistólicos anormais), tem sido relatado com freqüência crescente. Pode ocorrer insuficiência renal aguda como uma conseqüência de rabdomiólise grave com mioglobinúria. Em alguns pacientes ocorre a síndrome de Sjögren. Os sintomas abdominais, mais comuns em crianças, podem estar associados com hematêmese ou melena originadas de ulcerações GI que podem progredir para perfuração e requerer intervenção cirúrgica.

Ocorre uma doença maligna associada em cerca de 15% dos homens (e em uma proporção menor de mulheres) > 50 anos e tende a ser mais comum em adultos com dermatomiosite. Não há local ou tipo característico de tumor.

Achados laboratoriais
Os estudos laboratoriais são úteis, mas inespecíficos. Freqüentemente, a VHS é elevada. Anticorpos antinucleares ou células LE são encontrados em poucos pacientes, mais freqüentemente naqueles com outra doença do tecido conjuntivo. Cerca de 60% dos pacientes apresentam anticorpos a um antígeno nuclear tímico (PM-1) ou todo o timo e extratos nucleares tímicos (Jo-1). A relação entre esses autoanticorpos e a patogênese da doença permanece não esclarecida, embora anticorpos para Jo-1 seja um marcador significante para alveolite fibrosante associada e fibrose pulmonar. Enzimas musculares séricas, especialmente as transaminases, CK e aldolase, usualmente são elevadas; às vezes dramaticamente. Determinações periódicas de CK são úteis no tratamento de monitoração: os níveis elevados diminuem com a eficácia do tratamento. Entretanto, estas enzimas ocasionalmente podem ser normais apesar da doença ativa em pacientes com miosite crônica e atrofia muscular disseminada.

Diagnóstico
Os seguintes critérios são úteis no diagnóstico: 1. fraqueza muscular proximal; 2. uma erupção cutânea característica; 3. elevação de enzimas musculares no soro; 4. alterações na biópsia muscular (o teste definitivo); 5. uma tríade característica de anormalidades eletromiográficas – fibrilações espontâneas e potenciais fortemente positivas com aumento da irritabilidade insercional; potenciais polifásicos curtos durante a contração voluntária; e descargas de alta freqüência durante estimulação mecânica. A eletromiografia em geral é realizada unilateralmente, de forma que os músculos que mostram as anormalidades elétricas, em geral o deltóide e o quadríceps femoral, possam ser biopsiados nas extremidades opostas para evitar locais previamente irritados pelas agulhas de eletromiografia. Mesmo na polimiosite ou dermatomiosite típica, uma biópsia muscular é necessária para diagnóstico final, excluindo assim o diagnóstico diferencial raro de miosite por corpos de inclusão ou rabdomiólise pós-viral. Com a certeza absoluta de um diagnóstico tecidual, o médico pode prescrever terapia imunossupressora a pacientes recalcitrantes a corticosteróides. Às vezes, é necessária uma nova biópsia para distinguir polimiosite recidivante de miopatia induzida por corticosteróides. Às vezes, uma RNM ajuda a identificar as regiões com edema e inflamação musculares mais prováveis de um resultado positivo, particularmente em crianças.

Deve ser considerada uma doença maligna em qualquer adulto com dermatomiosite; seguida por indícios durante a avaliação básica, mas não executando investigações extensas, invasivas e cegas.

Prognóstico
Ocorrem remissões longas e relativamente satisfatórias (mesmo recuperação aparente), especialmente em crianças. Em adultos, o óbito segue a fraqueza muscular progressiva e grave, disfagia, desnutrição, pneumonia devido à aspiração, ou insuficiência respiratória com infecção pulmonar sobreposta. A polimiosite tende a ser mais intensa e resistente ao tratamento em indivíduos com envolvimento pulmonar ou cardíaco. Em crianças, usualmente o óbito é resultante de vasculite do intestino. O prognóstico para pacientes com doenças malignas associadas à miosite geralmente é determinado pelo prognóstico da malignidade.

Tratamento
As atividades físicas devem ser interrompidas até que a inflamação diminua. Inicialmente, as drogas de escolha são os corticosteróides. Para doença aguda, administra-se > 40 a 60mg/dia de prednisona oral. As medidas séricas seriadas de CK permitem uma melhor orientação inicial da eficácia da terapia, seguindo em direção ou alcançando valores normais na maioria dos pacientes em 6 a 12 semanas, acompanhado por uma melhora no vigor muscular. Uma vez que os níveis enzimáticos tenham retornado ao normal, a dose de prednisona é então lentamente reduzida; se houver aumento de enzimas musculares, a dose é aumentada. Em adultos, a terapia de manutenção com prednisona (10 a 15mg/dia) às vezes torna-se indefinidamente necessária. Alguém sempre tenta descontinuar a droga, mas raramente é bem-sucedido. Entretanto, alguns pacientes parecem se recuperar após uma resposta terapêutica completa que dura anos; então o tratamento pode ser gradualmente suspenso com estreita monitoração. Crianças requerem doses iniciais altas de prednisona (30 a 60mg/m2/dia). Nas crianças, pode ser possível descontinuar a prednisona após > 1 ano, com aparente remissão. Pacientes ocasionalmente tratados de forma crônica com doses altas de corticosteróides tornam-se crescentemente fracos por causa de uma miopatia devido a corticosteróides sobreposta; os corticosteróides devem ser interrompidos ou diminuídos, e substituídos por uma outra droga (por exemplo, uma droga imunossupressora). A miosite associada a tumores não removíveis, doença metastática ou miosite por inclusão de corpos usualmente é mais refratária a corticosteróides.

Drogas imunossupressoras (metotrexato, ciclofosfamida, clorambucil, azatioprina, ciclosporina) têm sido benéficas em pacientes que não respondem somente a doses convencionais de corticosteróides. Alguns pacientes têm recebido somente metotrexato (geralmente em doses mais altas do que aquelas utilizadas para AR) por > 5 anos para o controle dessa doença. A eficácia de imunoglobulinas IV está sendo avaliada; os relatos iniciais são positivos em pacientes com tratamento recalcitrante por drogas absolutas, porém o custo proibitivo o procedimento tem excluído estudos de tratamento comparativo convencional. Miosite associada com doença maligna freqüentemente apresenta remissão se o tumor for removido.

POLIMIALGIA REUMÁTICA
Apresenta-se com dor intensa e rigidez nos grupos musculares proximais, sem atrofia ou fraqueza, associadas a uma VHS acentuadamente elevada e sintomas sistêmicos inespecíficos.

São desconhecidas a prevalência, etiologia e patogênese da polimialgia reumática (PMR). Em alguns pacientes, o distúrbio é uma manifestação de arterite temporal de base; a maioria dos pacientes não apresenta risco significante para complicações de arterite temporal, porém estes pacientes devem ser advertidos quanto a esta possibilidade, devendo relatar imediatamente quaisquer sintomas, como cefaléia, distúrbios visuais e dor muscular da mandíbula à mastigação (ver ARTERITE TEMPORAL, adiante). A PMR geralmente ocorre em pacientes > 60 anos, e a relação mulher:homem é 2:1.

Sintomas, sinais e diagnóstico
O início pode ser agudo ou subagudo. A PMR é caracterizada por dor intensa e rigidez do pescoço, cintura pélvica e peitoral; rigidez matutina; rigidez após inatividade (fenômeno do colóide); e queixas sistêmicas, tais como mal-estar, febre, depressão e perda de peso (PMR caquética, que pode mimetizar o câncer). Não há fraqueza muscular verdadeira, nem evidência de doença muscular à eletromiografia (EMG) ou à biópsia. Pode estar presente anemia normocrômica-normocítica. Na maioria dos pacientes, a VHS é dramaticamente elevada, com freqüência > 100mm/h, em geral > 50mm/h (método de Westergren). Os níveis de proteína C-reativa geralmente são elevados (> 0,7mg/dL) e podem ser um marcador mais sensível da atividade da doença em certos pacientes do que a VHS.

A PMR é diferenciada da AR pela ausência comum de sinovite articular pequena (embora possa haver presença de algum edema da articulação), doença destrutiva ou erosiva, fator reumatóide ou nódulos reumatóides. A PMR é diferenciada da polimiosite através de enzimas musculares normais, EMG, biópsia muscular e proeminência de dor quando há fraqueza. Hipotireoidismo pode se apresentar como mialgia, com testes anormais da função tireóide e elevação de CK. A PMR é diferenciada de mieloma através da ausência de gamopatia monoclonal; e de fibromialgia pelo quadro sistêmico e VHS elevada.

Tratamento
Usualmente, a PMR responde dramaticamente à prednisona iniciada em doses < 15mg/dia. Se houver suspeita de arterite temporal, o tratamento deve ser iniciado imediatamente com 60mg/dia para prevenir cegueira (ver ARTERITE TEMPORAL, adiante). Conforme os sintomas apresentam remissão, os corticosteróides são reduzidos para doses mínimas eficazes, independentemente da VHS. Alguns pacientes são capazes de descontinuar os corticosteróides em < 2 anos, enquanto outros requerem pequenas quantidades durante anos. Raramente os pacientes respondem de forma adequada a salicilatos ou a outras DAINE.

VASCULITE
É uma inflamação dos vasos sangüíneos, que freqüentemente é segmentar, podendo ser generalizada ou localizada e constitui o processo patogênico básico de várias doenças e síndromes reumáticas.

Patologia
A vasculite pode seguir uma variedade de mecanismos etiológicos, mas as anormalidades histológicas são limitadas. Em lesões agudas, as células inflamatórias predominantes são PMN; em lesões crônicas, linfócitos. Freqüentemente, a inflamação é segmentar, com focos espalhados de inflamação intensa em uma árvore vascular normal diferente. Nos locais afetados, são observados graus variáveis de infiltração celular e necrose ou escaras dentro de uma ou mais camadas da parede dos vasos. A inflamação dentro da camada média de uma artéria muscular tende a destruir a lâmina elástica interna. A inflamação em qualquer ponto na parede do vaso tende a se resolver por fibrose e hipertrofia da íntima. Em algumas ocasiões é observada certa distinção de características histológicas (por exemplo, numerosas células gigantes, placas em áreas de necrose fibrinóide onde secções completas da parede do vaso tenham sofrido destruição inflamatória e liquefação). É freqüente a oclusão secundária do lúmen devido à hipertrofia da íntima ou à formação de trombo intraluminal. Além disso, uma vez que a integridade da parede do vaso é rompida, hemácias e fibrinas podem escoar para o tecido conjuntivo circundante.

Qualquer tipo e tamanho de vaso pode estar envolvido – artérias, arteríolas, veias, vênulas ou capilares. Entretanto, a maior parte da fisiopatologia pode ser atribuída à inflamação arterial, com o potencial para oclusão vascular parcial ou total e subseqüente necrose tecidual. Embora a vasculite freqüentemente seja segmentar ou focal, a biópsia de tecido clinicamente suspeito nem sempre fornece um diagnóstico histológico definitivo. Contudo, a resposta fibrosa periadventícia e íntima a um foco de intensa inflamação da parede do vaso freqüentemente se estende acima e abaixo do vaso a partir da lesão primária, de maneira que a aparência histológica de fibrose e hipertrofia da íntima ou perivasculite sugere a presença de uma área adjacente de vasculite.

Classificação
Numerosos distúrbios vasculíticos são classificados mais utilmente de acordo com o tamanho e profundidade do vaso predominante envolvido (ver também discussões individuais em outros capítulos do MANUAL). Determina-se a profundidade das lesões iniciando-se no tegumento e atuando visceralmente. Alguns dos distúrbios vasculíticos são apresentados na TABELA 50.5 de acordo com o tipo de inflamação e apresentação clínica.

Muitas outras doenças também são caracterizadas por vasculite ou fortemente associadas a ela. Nódulos das pregas ungueais reumatóides, úlceras das pernas e outras lesões de doenças reumáticas parecem ter um foco central de vasculite como sua patogênese básica. Muito da fisiopatologia de LES pode ser atribuído à vasculite com ou sem oclusão vascular secundária, particularmente evidente em tufos glomerulares renais. Polimiosite ou dermatomiosite da infância freqüentemente incluem um elemento de vasculite no músculo e em locais extracutâneos e extramusculares. Mesmo a aparência branda e a proliferação extensa da íntima de artérias pequenas, que sugere esclerose sistêmica, podem ser um episódio pós-inflamatório. Outras síndromes dominadas por vasculite séria incluem poliarterite nodosa e granulomatose de Wegener.

ARTERITE TEMPORAL
(Arterite de Células Gigantes; Arterite Craniana)
É uma doença inflamatória crônica dos grandes vasos sangüíneos, particularmente daqueles com uma proeminência elástica, ocorrendo primariamente no idoso.

A etiologia e a patogênese de arterite temporal (AT) são desconhecidas. Estima-se uma prevalência de aproximadamente 1/1.000 em pacientes > 50 anos. Parece haver uma preponderância discreta entre mulheres. Às vezes, a AT é vista concomitantemente com polimialgia reumática (ver anteriormente).

Patologia
A AT mais freqüentemente envolve artérias do sistema carotídeo, particularmente artérias
cranianas. Também podem ser afetados segmentos da aorta, seus ramos, artérias coronarianas e periféricas. A doença tem uma preferência por artérias contendo tecido elástico; sendo raramente observada nas veias. A reação histológica é uma inflamação granulomatosa da íntima e da parte interna da média; há predominância de linfócitos, células epitelióides e células gigantes. Causa um espessamento acentuado da camada da íntima com estreitamento e oclusão do lúmen. A arterite pode ser localizada, multifocal ou disseminada.

Sintomas e sinais
As apresentações são diversas, dependendo da distribuição da arterite, mas tipicamente incluem cefaléias intensas (especialmente temporal e occipital), aumento de sensibilidade do couro cabeludo e distúrbios visuais (amaurose fugaz, ptose, diplopia, escotoma, borramento da visão). São características dor nos músculos masseter, temporal e lingual devido à mastigação. Provavelmente ocorre cegueira devido à neuropatia óptica isquêmica em < 20% dos pacientes, porém é muito rara após tratamento com doses altas de corticosteróides. Os sintomas sistêmicos são os mesmos que para polimialgia reumática, com a qual a AT pode estar relacionada. Também pode haver presença de artrite, síndrome do túnel do carpo, febre de origem desconhecida, fadiga, perda de peso inexplicada, radiculopatia e, raramente, doença da ausência de pulso (ver ARTERITE DE
TAKAYASU em INFLAMAÇÃO AÓRTICA no Cap. 211). O exame físico pode revelar edema e sensibilidade com nodulações sobre as artérias temporais e, raramente, escoriações sobre os grandes vasos.

Diagnóstico
Em geral, a VHS é acentuadamente elevada (freqüentemente > 100mm/h, método de Westergren) durante a fase ativa, mas é normal em cerca de 1% dos pacientes. Anemia normocrômica-normocítica freqüentemente está presente e, algumas vezes, é profunda. A fosfatase alcalina sérica pode estar elevada. Outros achados inespecíficos podem incluir hiperglobulinemia policlonal e leucocitose.

O diagnóstico de AT pode ser feito clinicamente, mas deve ser verificado através de biópsia da artéria temporal devido à necessidade de tratamento prolongado com corticosteróides. Mesmo uma artéria temporal normal à palpação e sem aumento de sensibilidade ou edema pode se apresentar anormal à biópsia. A biópsia bilateral e a remoção dos segmentos > 2cm podem aumentar a probabilidade diagnóstica. Em pacientes com doença de ausência de pulso, a angiografia pode identificar áreas de estreitamento. Deve-se retardar o tratamento para que seja realizada uma biópsia ou para que se obtenham os resultados. As alterações histológicas não são grandemente alteradas por < 3 dias com corticosteróides em doses elevadas.

Tratamento
O tratamento para prevenir cegueira deve ser iniciado tão logo haja suspeita de AT. A maioria dos pacientes responde a 60mg/dia de prednisona, usualmente mantido por 2 a 4 semanas. Baseado na resposta, a prednisona pode ter sua dosagem gradualmente reduzida, em geral 5 a 10mg/semana até 40mg/dia, então 2 a 5mg/semana até atingir 20mg/dia, e depois 1mg/semana daí em diante. Não é necessária a normalização da VHS. Se os sintomas (predominantemente cefaléia, febre e mialgia) retornarem com a diminuição, a prednisona poderá ser levemente aumentada até que os sintomas estejam controlados. Alguns pacientes podem ser liberados da prednisona dentro de 1 ano, mas muitos requerem doses baixas de prednisona durante anos. Em pacientes com efeitos colaterais inaceitáveis devido ao corticosteróide, têm sido utilizados azatioprina, metotrexato e dapsona, embora sua eficácia nem sempre seja observada.

POLIARTERITE NODOSA
(Poliarterite; Periarterite Nodosa)
É uma doença caracterizada por inflamação segmentar e necrose de artérias musculares de tamanho médio, com isquemia secundária do tecido suprido pelos vasos afetados.

Etiologia e patologia
A causa é desconhecida, mas os mecanismos imunes parecem estar envolvidos. Geralmente o início se dá entre a idade de 40 e 50 anos, mas ocorre em todos os grupos etários. A relação homem: mulher é 3:1. A variedade dos aspectos clínicos e patológicos sugere múltiplos mecanismos patogênicos. Lesões arteriais similares àquelas que ocorrem espontaneamente em poliarterite nodosa são observadas em voluntários humanos hiperimunizados, em animais com doença do soro experimental e em pacientes desenvolvendo reações de hipersensibilidade. Drogas (por exemplo, sulfonamidas, penicilina, iodeto, tiouracil, bismuto, tiazídicos, guanetidina, metanfetamina), vacinas, infecções bacterianas (por exemplo, estreptocócica, estafilocócica) e infecções virais (por exemplo, hepatite sérica, influenza, HIV) têm sido associadas ao início da doença. Usualmente, nenhum antígeno predisponente é incriminado.

Inflamação necrosante e segmentar da camada média e adventícia caracteriza a lesão. O processo patológico ocorre mais comumente em pontos de bifurcação do vaso, iniciando-se na camada média e estendendo-se para a camada íntima e adventícia das artérias de tamanho médio, freqüentemente rompendo as lamelas elásticas internas. Em geral, as lesões são observadas em todos os estágios de desenvolvimento e restabelecimento. As lesões iniciais contêm PMN e ocasionalmente eosinófilos; as lesões posteriores contêm linfócitos e células plasmáticas. Imunoglobulina, componentes de complemento e fibrinogênio são depositados nas lesões, mas sua importância não está esclarecida. A proliferação da íntima com oclusão e trombose secundária conduz ao infarto de órgão e tecido. Enfraquecimento da parede dos vasos musculares pode causar aneurismas pequenos e dissecção arterial. O restabelecimento pode resultar em fibrose nodular da camada adventícia.

Envolvimentos GI, cardíaco, hepático e renal são mais freqüentes. As lesões renais são de dois tipos: grandes vasos (a lesão é um infarto tubular, e a insuficiência renal é incomum) e microvascular, incluindo as arteríolas glomerulares aferentes (a lesão é difusa, e a insuficiência renal é comum e ocorre precocemente). Dos pacientes com infarto hepático maciço, 50% apresentam poliarterite nodosa, embora esta complicação seja rara. Graus mais leves de sensibilidade hepática e aumento nas concentrações de enzimas hepáticas usualmente refletem áreas focais de vasculite capsular hepática.

Várias síndromes associadas à poliarterite nodosa são separadas de poliarterite nodosa típica por diferenças clínicas ou patogênicas: angiite por hipersensibilidade; síndrome de Churg-Strauss (a vasculite inclui envolvimento pulmonar, eosinofilia, granulomas necrosantes e asma intensa); síndrome de Cogan (a doença inicia com ceratite intersticial e infarto do ouvido interno); poliarterite nodosa mesentérica pura (reconhecida em casos de pessoas viciadas em metanfetamina IV); doença de Kawasaki (síndrome mucocutânea de linfonodos em lactentes e crianças, complicada por arterite coronariana com formação precoce de aneurisma) e arterite necrosante associada à infecção por hepatite B (hepatite aguda ou doença hepática ativa crônica). Muitos pacientes com crioglobulinemia essencial causando vasculite de pequeno e médio tamanho (isto é, púrpura palpável, oclusão do vaso digital, glomerulonefrite) são cronicamente infectados com hepatite C. As inter-relações de poliarterite nodosa idiopática e estas formas de arterite não estão esclarecidas.

Sintomas e sinais
A poliarterite nodosa mimetiza muitas doenças. A evolução pode ser aguda e prolongada, caracterizada por febre; subaguda e fatal após vários meses; ou insidiosa, apresentando-se como uma doença crônica incapacitante. A localização e gravidade da arterite e a extensão do prejuízo circulatório secundário determinam os sintomas, os quais podem ser referidos a um ou mais sistemas orgânicos.

As queixas iniciais mais comuns são febre (85%); dor abdominal (65%); sintomas de neuropatia periférica, freqüentemente uma mononeurite múltipla (50%); fraqueza (45%) e perda de peso (45%). Hipertensão (60%), edema (50%), oligúria e uremia (15%) podem estar presentes em 75% dos pacientes com envolvimento renal; são manifestações iniciais proteinúria e hematúria. Dor abdominal localizada ou difusa, náusea, vômito e diarréia sanguinolenta podem sugerir enganosamente um abdome agudo cirúrgico, embora isquemia aguda da vesícula biliar ou intestinos possa causar perfuração e peritonite. Pode ocorrer hemorragia do trto GI ou no espaço retroperitoneal. Ocorre dor precordial em 25% dos pacientes, embora um ECG indique coronariopatia em 45%. Doença do SNC produz cefaléia (30%) e convulsões (10%). São comuns mialgias com áreas de miosite isquêmica focal e artralgias; pode ocorrer artrite franca de grandes articulações. Lesões cutâneas, incluindo púrpura palpável, nódulos subcutâneos palpáveis ao longo do curso da artéria afetada e áreas irregulares de necrose, ocorrem em poucos pacientes.

Achados laboratoriais
Leucocitose de 20.000 a 40.000/μL (80% dos pacientes), proteinúria (60%) e hematúria microscópica (40%) são as anormalidades mais freqüentes. Eosinofilia transitória ou permanente não é usual, mas pode ocorrer em pacientes com um curso clínico extenso ou com síndrome de Churg-Strauss, envolvendo o sistema pulmonar ou ataques de asma. Freqüentemente ocorrem trombocitose, VHS acentuadamente elevada, anemia causada pela perda sangüínea ou insuficiência renal, hipoalbuminemia e imunoglobulinas séricas elevadas. São raros autoanticorpos, embora freqüentemente encontrados em outras doenças vasculares do colágeno.

Diagnóstico
A poliarterite nodosa é um diagnóstico possível quando febre inexplicada, dor abdominal, insuficiência renal ou hipertensão estiverem presentes, ou quando um paciente com nefrite ou distúrbio cardíaco apresentar sintomas inexplicados, tais como artralgia, sensibilidade ou fraqueza muscular, nódulos subcutâneos, erupções cutâneas purpúricas, dor no abdome ou extremidades, ou desenvolvimento rápido de hipertensão. Usualmente, o diagnóstico é sugerido por uma combinação confusa de aspectos clínicos e laboratoriais, especialmente quando outras causas de uma doença multissistêmica e febril estiverem excluídas. Uma doença sistêmica associada à neurite periférica, usualmente múltipla, envolvendo os troncos nervosos principais (por exemplo, radial, peroneal, ciático) num quadro bilateralmente assimétrico ou simétrico (mononeurite múltipla), sugere poliarterite nodosa. Qualquer um destes perfis clínicos, especialmente em um indivíduo de meia-idade, sugere a possibilidade de poliarterite nodosa.

Uma vez que nenhum teste sorológico seja específico, o diagnóstico depende da demonstração de arterite necrosante à biópsia de lesões típicas ou da amostra angiográfica de aneurismas típicos nos vasos de tamanho médio. A biópsia cega de tecido clinicamente não envolvido em geral é inútil. A biópsia pode ser negativa devido à natureza focal da doença. Entretanto, a biópsia deve objetivar a pele, tecido subcutâneo, músculo ou nervo sural em locais clínicos da doença. Eletromiografia e estudos de condução nervosa podem auxiliar na seleção do local da biópsia muscular ou do nervo na ausência de achados clínicos. O músculo gastrocnêmio não deve ser biopsiado, a menos que seja o único músculo sintomático, devido ao risco de trombose venosa pós-operatória. A biópsia testicular, defendida porque lesões microscópicas são freqüentes nesse local, tem um prognóstico tão baixo que deve ser evitada se houver outras regiões suspeitas acessíveis. A biópsia renal em pacientes com evidência de nefrite e biópsia hepática naqueles com teste de função hepática excessivamente anormal podem ser apropriadas se outros locais falharem em fornecer o material diagnóstico. Mesmo sem um diagnóstico tecidual seguro, a angiografia seletiva é diagnóstica se aneurismas típicos forem observados em vasos celíacos, hepáticos e renais.

Prognóstico
Em geral, a doença aguda ou crônica não tratada é fatal, freqüentemente terminando em insuficiência cardíaca, renal ou de outros órgãos vitais, ou em catástrofes GI ou ruptura de aneurisma. Sem terapia, apenas 33% dos pacientes sobrevivem por 1 ano; 88% morrem dentro de 5 anos. A glomerulonefrite com insuficiência renal ocasionalmente responde à terapia, mas anúria e hipertensão são achados sombrios; insuficiência renal é a causa de óbito em 65% dos pacientes. São comuns infecções oportunistas ou nosocomiais potencialmente fatais.

Tratamento
A terapia deve ser vigorosa e multifacetada. O agente ofensor (incluindo drogas) é procurado e evitado. Doses altas de corticosteróides (por exemplo, 60mg/dia de prednisona em doses fracionadas) podem prevenir a progressão e parecem induzir uma remissão parcial ou quase completa em cerca de 30% dos pacientes. Como é necessária uma terapia prolongada, os efeitos colaterais dos corticosteróides, incluindo hipertensão, que podem acelerar a lesão renal preexistente, freqüentemente intervêm, aumentando o risco de infecção posterior. A dose diária de corticosteróide deve ser reduzida, havendo queda na VHS, redução da febre, melhora da função renal e cardíaca, melhora na velocidade de condução nervosa, desaparecimento de lesões cutâneas e decréscimo na dor. Algumas manifestações de hiperadrenocorticismo prolongado podem ser minimizadas pela administração de corticosteróides numa única dose matinal, em dias alternados. Esse regime pode ser adequado como uma terapia de manutenção, mas raramente é bem-sucedido nas fases iniciais do tratamento.

Drogas imunossupressoras, sejam sozinhas ou inicialmente com corticosteróides, são utilizadas com algum sucesso quando os corticosteróides sozinhos mostram-se inadequados. A ciclofosfamida, 2 a 3mg/kg/dia VO, pode ser administrada a pacientes que não respondem a corticosteróides durante as primeiras semanas de terapia ou àqueles em que as doses proibitivamente altas de corticosteróides pareçam ser necessárias para controlar a doença (por esse critério, a maioria dos pacientes estaria qualificada). A dosagem da droga deve ser ajustada para manter a contagem de leucócitos no sangue periférico entre 2.000 e 3.500/μL.

Outras medidas baseadas em problemas específicos podem incluir terapia anti-hipertensiva, manejo fluídico cuidadoso, atenção à debilitação renal e transfusão de sangue. É necessária intervenção cirúrgica se o envolvimento GI conduzir a intussuscepção ou trombose da artéria mesentérica e infarto intestinal ou visceral. Os resultados iniciais do uso de interferon α em pacientes com vasculite associada à hepatite B ou C mostram algumas promessas, e estudos de drogas antivirais mais recentes são antecipados para vasculite relacionada à hepatite B e C.

 

GRANULOMATOSE DE WEGENER
É uma doença incomum que, usualmente, inicia-se como uma inflamação granulomatosa localizada na mucosa do trato respiratório inferior ou superior, podendo progredir para vasculite granulomatosa necrosante generalizada e glomerulonefrite.

Etiologia
A causa é desconhecida. Embora a doença assemelhe-se a um processo infeccioso, nenhum agente causador foi isolado. Devido a alterações histológicas características, tem sido postulada hipersensibilidade como a base para a doença, que pode ocorrer em qualquer idade. A relação homem:mulher é 2:1.

Patologia
A biópsia de material granular inflamado no nariz e nasofaringe mostra o tecido granulomatoso contendo células epitelióides, células de Langhans e células gigantes de corpo estranho junto com muitas rupturas vasculares, necrose tecidual, bainhas de hemácias liberadas e numerosos leucócitos com graus variados de citoclase. Biópsias pulmonar e cutânea revelam exsudato perivascular inflamatório e deposição de fibrina em pequenas artérias, capilares e vênulas. A biópsia renal revela uma glomerulonefrite segmentar e focal de intensidade variada, ocasionalmente com vasculite necrosante. Estudos imuno-histoquímicos da biópsia renal revelam depósitos extensivos de fibrina nos vasos sangüíneos e glomérulos; o último sugere uma ativação parcial do fator de coagulação (fator de Hageman). Imunocomplexos precipitados por C1q desaparecem com a terapia com ciclofosfamida e prednisona. Depósitos subepiteliais densos sugestivos de uma reação por imunocomplexos são detectáveis por microscopia eletrônica no lado epitelial da membrana basal. Técnicas de imunofluorescência podem demonstrar depósitos espalhados de complemento e IgG.

Sintomas, sinais e achados laboratoriais
O início pode ser insidioso ou agudo, e o espectro total da doença pode levar anos para evoluir. Em geral, as queixas presentes são referidas ao trato respiratório superior e incluem rinorréia hemorrágica intensa, sinusite paranasal, ulcerações da mucosa nasal (com conseqüente infecção bacteriana secundária), otite média purulenta ou serosa com perda da audição, tosse, hemoptise e pleurite. Em geral, os pacientes apresentam-se com um processo granulomatoso do nariz freqüentemente confundido com sinusite crônica. As membranas mucosas nasais têm uma aparência granular aumentada e vermelha, que é friável e sangra facilmente. Pode ocorrer perfuração nasal. Outros sintomas iniciais incluem febre, mal-estar, anorexia, perda de peso, poliartrite migratória, lesões cutâneas granulomatosas, manifestações oculares com obstrução de ducto nasolacrimal, granulomas retrobulbares com proptose e episclerite. Podem ocorrer condrite do ouvido, infarto do miocárdio devido à vasculite, meningite asséptica e granulomas não cicatrizantes do SNC.

Eventualmente, pode ocorrer o desenvolvimento de uma fase vascular disseminada com lesões cutâneas inflamatórias necrosantes, infiltrados pulmonares e lesões tardias com cavitação, vasculite leucocitoclástica difusa, e glomerulite focal que pode progredir para glomerulonefrite crescêntica generalizada com hipertensão e uremia. Ocasionalmente, a doença é limitada ao envolvimento pulmonar. O envolvimento renal é o marco da doença generalizada. O exame de urina revela proteinúria, hematúria e cilindros hemáticos. O prejuízo renal é inevitável sem a terapia apropriada imediata.

Os níveis séricos de complemento são normais ou elevados. A VHS é elevada. Há presença de leucocitose. A anemia pode ser profunda. Não há presença de anticorpos antinucleares e células LE. Títulos altos de anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ACAN) estão quase invariavelmente presentes e podem fornecer um marcador relativamente sensível e específico para diagnosticar a doença e, às vezes, acompanhar sua evolução. A diferenciação adicional de ACAN associados à granulomatose de Wegener revela uma reação predominante in vitro com proteinase E (ACAN-C) com uma especificidade de 97% para a doença. Em pacientes com ACAN-C-IgA predominante, é mais provável uma hemorragia intra-alveolar pulmonar.

Diagnóstico
A granulomatose de Wegener é diagnosticada através de achados patológicos, séricos e clínicos característicos. A biópsia renal determina a extensão do envolvimento renal. Algumas vezes, a biópsia pulmonar aberta de uma lesão sólida ou cavitária conduz ao diagnóstico. Grupos de células atípicas densamente compactadas podem ser encontrados no escarro de pacientes com envolvimento pulmonar.

O diagnóstico diferencial inclui poliarterite nodosa, a fase renal vascular de endocardite bacteriana subaguda (EBS), LES, granuloma mortal de linha média (isto é, linfoma) e glomerulonefrite lenta ou rapidamente progressiva. A poliarterite nodosa é descartada por biópsia de lesões cutâneas e por localização patológica das lesões vasculares. A eosinofilia, não um aspecto comum de granulomatose de Wegener, freqüentemente está presente na síndrome de Churg-Strauss; há ausência de inflamação granulomatosa nasal e pulmonar. Hemoculturas características e alterações dos murmúrios cardíacos estão presentes em endocardite bacteriana subaguda. Em LES, anticorpos antinucleares e células LE estão presentes no soro, e o nível de complemento sérico está deprimido. Há ausência de inflamação granulomatosa vasculítica em granuloma mortal de linha média. ACAN reativos principalmente à mieloperoxidase (ACAN-P) estão relacionados a outras doenças, incluindo tipos de vasculite necrosante, especialmente uma forma de poliarterite nodosa microscópica causando hemorragia intra-alveolar e glomerulonefrite crescêntica. Esta deve ser diferenciada da granulomatose de Wegener (especificidade de ACAN-C e proteinase E) e síndrome de Goodpasture (com anticorpo da membrana basal antiglomerular) (ver Cap. 77).

Prognóstico e tratamento
Em geral, a síndrome completa progride rapidamente para insuficiência renal, uma vez que se inicia a fase vascular difusa. Pacientes com doença limitada podem apresentar lesões pulmonares e nasais, com pouco ou nenhum envolvimento sistêmico. As manifestações pulmonares podem melhorar ou piorar espontaneamente.

O prognóstico, antes fatal, tem melhorado drasticamente através do tratamento com drogas citotóxicas imunossupressoras. O diagnóstico e tratamento iniciais são cruciais, pois uma alta taxa de remissão agora é possível, e complicações renais críticas podem ser evitadas ou reduzidas. Ciclofosfamida (1 a 2mg/kg/dia VO com hidratação oral ou por infusão IV rápida inicial como uma única dose, a cada 2 a 3 semanas) é a droga de escolha. Corticosteróides, que reduzem o edema vasculítico, são administrados concorrentemente (prednisona 1mg/kg/dia VO). Após 2 a 3 meses, a prednisona é gradualmente diminuída até que o paciente seja mantido apenas com ciclofosfamida VO (administração IV prolongada parece ser menos eficaz). Essa droga é administrada por > 1 ano após a remissão clínica da doença. A dosagem é então diminuída por 25mg a cada 2 a 3 meses. A azatioprina é menos eficaz, mas pode ser uma alternativa ou adjunto da  ciclofosfamida para pacientes que não são capazes de tolerar a ciclofosfamida. Entretanto, o tratamento de “pulso” com metotrexato < 20 a 30mg/semana VO parece ser uma melhor alternativa. O uso profilático prolongado de trimetoprimsulfametoxazol (160/800 a 480/2.400mg/dia VO)  parece ser altamente eficaz para lesões do trato respiratório superior e pode ser suficiente como o único tratamento prolongado, uma vez que todo o quadro sistêmico tenha sido removido pela ciclofosfamida e corticosteróides. Ocasionalmente, a anemia associada pode ser tão profunda que transfusões de sangue podem ser necessárias.

A remissão completa e prolongada pode ser alcançada com terapia, mesmo com a doença avançada. Na insuficiência renal, o transplante de rim tem sido bem-sucedido, embora o relato de um paciente que recebeu um rim de cadáver mostrou que houve desenvolvimento de lesões renais típicas de granulomatose de Wegener. Um aumento na incidência de tumores sólidos após muitos anos pode refletir a utilização de doses altas de ciclofosfamida. A alta incidência de câncer da bexiga muitos anos após o tratamento é uma conseqüência alarmante de cistite hemorrágica associada à ciclofosfamida excretada nos produtos de degradação, freqüentemente não mitigada pelo alto débito de fluido durante a terapia inicial.

DOENÇA DO TECIDO CONJUNTIVO MISTO
É uma síndrome de doença reumática caracterizada pela sobreposição de quadros clínicos similares àqueles observados em LES, esclerodermia, polimiosite ou dermatomiosite, AR e por títulos muito altos de anticorpos antinucleares circulantes a um antígeno ribonucleoproteico nuclear.

Etiologia, patogênese e prevalência
A causa e prevalência são desconhecidas. Em alguns pacientes, o distúrbio se desenvolve durante a fase de esclerodermia clássica ou LES. Vários aspectos apóiam a sugestão de que a doença do tecido conjuntivo misto (DTCM) é uma entidade clínica distinta: sobreposição de características clínicas sugerindo várias doenças de tecido conjuntivo; títulos extremamente altos de anticorpos RNP, geralmente na ausência de títulos importantes de outros anticorpos antinucleares (AAN); “clearance” normal pelo sistema reticuloendotelial de complexos imunes na maioria dos pacientes com DTCM, ao contrário de LES; função anormal das células T imunorregulatórias na DTCM que difere daquelas encontradas em outras doenças reumáticas; e hipertensão pulmonar freqüente e vasculopatia proliferativa associada com fibrose mínima.

Patologia, sintomas e sinais
A síndrome clínica típica é caracterizada pelo fenômeno de Raynaud, poliartralgia ou artrite, edema das mãos, miopatia proximal inflamatória, hipomobilidade esofágica e doença pulmonar. O fenômeno de Raynaud pode preceder outras manifestações da doença por anos, e freqüentemente os achados iniciais sugerem LES precoce, esclerodermia, polimiosite ou dermatomiosite, ou AR. Qualquer que seja a apresentação inicial, há uma tendência para a doença mais limitada progredir e tornar-se disseminada e para a ocorrência de transições no padrão clínico, com o decorrer do tempo.

O achado mais freqüente é edema das mãos, resultando numa aparência de dedos em salsicha. Alterações cutâneas do tipo esclerodermia difusa e necrose isquêmica ou ulceração das extremidades dos dedos, comum em esclerodermia, são muito menos freqüentes em DTCM. Outros achados cutâneos incluem erupção cutânea do tipo lúpus, placas eritematosas sobre os nós, descoloração violácea das pálpebras, alopecia difusa não escarificante, e telangiectasia das mãos e face.

Quase todos os pacientes apresentam poliartralgias, e 75% apresentam artrite franca. Freqüentemente, a artrite é não deformante, mas podem estar presentes alterações erosivas e deformidades idênticas àquelas presentes em AR. Fraqueza muscular proximal, com ou sem aumento da sensibilidade, é comum. Os eletromiogramas mostram miopatia inflamatória, e biópsias musculares apresentam degeneração de fibras musculares e infiltrados perivasculares e intersticiais de linfócitos e células plasmáticas.

Anormalidades esofágicas, incluindo redução da pressão do esfíncter inferior e superior, e redução da amplitude do peristaltismo em dois terços distais, ocorrem em 80% dos pacientes, incluindo 70% dos pacientes assintomáticos. O envolvimento pulmonar também ocorre em cerca de 80%, e anormalidades significantes da capacidade de difusão podem se desenvolver antes que a DTCM esteja clinicamente aparente. O raios X de tórax podem apresentar pleurite ou infiltrados intersticiais difusos. Em alguns pacientes, o envolvimento pulmonar torna-se o problema clínico predominante, conduzindo à dispnéia devido ao esforço ou hipertensão pulmonar. A hipertensão pulmonar e lesões vasculares proliferativas, as quais usualmente se desenvolvem insidiosamente, representam complicações sérias para alguns. Doença renal ocorre em apenas cerca de 10% dos pacientes e às vezes é leve, mas ocasionalmente torna-se um problema clínico principal; alguns pacientes morreram devido à insuficiência renal progressiva. Biópsias renais usualmente apresentam hipercelularidade mesangial, glomerulite focal, glomerulonefrite membranosa, enquanto glomerulonefrite membranoproliferativa e lesões vasculares proliferativas são muito menos freqüentemente observadas. Uma neuropatia sensorial trigeminal parece ser observada muito mais freqüentemente em DTCM do que em outras doenças reumáticas.

Achados laboratoriais
Quase todos os pacientes apresentam títulos altos (freqüentemente > 1:1.000) de AAN fluorescentes, que produzem um padrão pontilhado. Anticorpos contra antígenos nucleares extraídos (ANE) usualmente são detectados em títulos muito altos (> 1:100.000) através de hemaglutinação. As reações de AAN e hemaglutinação são tipicamente eliminadas pela digestão com ribonuclease, pois o componente de ANE ao qual os anticorpos são dirigidos na DTCM é um antígeno RNP nuclear sensível à ribonuclease. A imunodifusão pode confirmar a presença do anticorpo à RNP, enquanto o
anticorpo contra o componente Sm do ANE resistente à ribonuclease encontra-se ausente. Títulos altos de anticorpos à RNP usualmente persistem durante anos, mas podem declinar significativamente ou tornarem-se indetectáveis em pacientes que se encontram em estado de remissão prolongada.

Anticorpos para DNA de fita dupla e células LE são infreqüentes na DTCM. Aglutininas reumatóides freqüentemente são positivas, e os títulos em geral são altos. A VHS é freqüentemente elevada, e 75% dos pacientes apresentam hipergamaglobulinemia difusa freqüentemente variando de 2 a 5g/dL. Níveis de complemento sérico são leve a moderadamente reduzidos em apenas cerca de 25% dos pacientes. Os níveis séricos de CK e aldolase usualmente são elevados quando há presença de miosite ativa.

Anemia moderada e leucopenia ocorrem em 30 a 40% dos pacientes. São incomuns, porém clinicamente significantes, a anemia hemolítica Coombspositiva e trombocitopenia. Hematúria, grumos e proteinúria são detectados no exame de urina quando ocorre glomerulonefrite.

Diagnóstico e tratamento
A DTCM deve ser considerada quando características sobrepostas adicionais estiverem presentes em pacientes que aparentemente apresentam LES, esclerodermia, polimiosite, AR, AR juvenil, síndrome de Sjögren, vasculite, púrpura trombocitopênica idiopática, linfoma ou pericardite viral.

As causas de óbito incluem lesões vasculares proliferativas com hipertensão pulmonar, insuficiência renal, infarto do miocárdio, perfuração colônica, infecção disseminada e hemorragia cerebral. Alguns pacientes têm apresentado remissões mantidas por muitos anos enquanto recebem pequena ou nenhuma terapia de manutenção com corticosteróides.

O manejo médico geral e a terapia medicamentosa são similares à abordagem utilizada em LES. A maioria dos pacientes responde a corticosteróides, particularmente se tratados logo no início da doença. A doença leve freqüentemente é controlada por salicilatos, outras DAINE, antimaláricos ou doses muito baixas de corticosteróides. Um envolvimento orgânico mais grave usualmente requer doses maiores de corticosteróides; por exemplo, uma dose inicial de 1mg/kg de prednisona.

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