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Seção 6 - Distúrbios Pulmonares

Capítulo 76 - Doenças Pulmonares Por Hipersensibilidade

As doenças por hipersensibilidade (alérgicas) dos pulmões incluem pneumonite por hipersensibilidade (alveolite alérgica extrínseca), aspergilose broncopulmonar alérgica e muitas reações a drogas. Pneumonias eosinofílicas e algumas granulomatoses pulmonares não infecciosas podem ser de origem alérgica. A asma brônquica é discutida no Capítulo 68 e a asma ocupacional no Capítulo 75.

As reações de hipersensibilidade (ver também Cap. 148) são classificadas em 4 tipos de acordo com seus mecanismos patogenéticos (ver TABELA 76.1). Embora a classificação tenha sido criticada como uma simplificação, ela é útil para a compreensão das reações imunomediadas às agressões aos tecidos do hospedeiro.

As doenças por hipersensibilidade dos pulmões envolvem, com maior freqüência, vários e não apenas um tipo de reação de hipersensibilidade. Por exemplo, a pneumonite por hipersensibilidade pode envolver os Tipos III e IV; aspergilose broncopulmonar alérgica, os Tipos I e III.

PNEUMONITE POR HIPERSENSIBILIDADE
É uma doença pulmonar granulomatosa intersticial difusa, causada por uma resposta alérgica após a inalação de poeiras orgânicas ou, menos comumente, produtos químicos simples.

A pneumonite por hipersensibilidade (alveolite alérgica extrínseca) inclui numerosos exemplos de que são causados por antígenos específicos. Pulmão do fazendeiro, associado a inalações repetidas de poeiras do feno contendo actinomicetos termofílicos, é o protótipo.

Etiologia e patogênese
Está aumentando o número de substâncias específicas conhecidas, capazes de causar pneumonite por hipersensibilidade. Os agentes são mais comumente um microrganismo ou uma estranha proteína animal ou vegetal. Embora os produtos químicos simples, quando inalados em quantidades consideráveis, também possam causar a doença, a TABELA 76.2 lista os antígenos causadores mais comuns com exemplos das doenças associadas.

Admite-se que a doença é imunologicamente mediada, embora a patogênese ainda não esteja completamente esclarecida. Geralmente se demonstram Ac precipitadores em resposta ao Ag, sugerindo uma reação do Tipo III, embora não seja comum encontrar vasculite. Hipersensibilidade do Tipo IV é sugerida por reação tecidual primária granulomatosa e achados em modelos animais.

Somente uma pequena proporção das pessoas expostas desenvolvem sintomas e somente após semanas a meses de exposição, que é necessário para induzir sensibilização. Da exposição contínua ou freqüente a baixos níveis de antígeno pode resultar doença parenquimatosa progressiva crônica. É rara uma história prévia de doença alérgica (por exemplo, asma, febre do feno) e não é um fator predisponente.

A pneumonite intersticial granulomatosa difusa é característica, mas não definitiva ou específica. Estão presentes infiltrados linfócitos e células plasmáticas ao longo das vias aéreas e no septo alveolar espessado; os granulomas são únicos, não necrosados e  disseminados ao acaso no parênquima sem envolvimento mural vascular. O grau de fibrose geralmente é leve, porém depende do estágio da doença. Observa-se algum grau de bronquiolite em cerca de 50% dos pacientes com pulmão do fazendeiro.

Sintomas e sinais
Na forma aguda ocorrem episódios de febre, calafrios, tosse e dispnéia em pessoas previamente sensibilizadas, aparecendo tipicamente 4 a 8h após reexposição. Também podem estar presentes anorexia, náusea e vômito. Pode-se auscultar estertores inspiratórios crepitantes a subcrepitantes. Sibilos são raros. Evitando-se o Ag, os sintomas geralmente melhoram dentro de horas, embora a recuperação completa possa levar semanas e fibrose pulmonar possa se seguir a episódios repetidos. Uma forma subaguda pode começar insidiosamente com tosse e dispnéia por um período de dias a semanas, com progressão, exigindo hospitalização urgente. Na forma crônica, pode ocorrer dispnéia progressiva de esforço, tosse produtiva, fadiga e perda de peso durante meses a anos; a doença pode levar à insuficiência respiratória.

Os achados radiológicos variam da normalidade à fibrose intersticial difusa. Comumente estão presentes infiltrados bilaterais esparsos ou nodulares e espessamento das marcas broncovasculares ou um padrão acinar fino sugestivo de edema pulmonar. Linfadenopatia hilar e derrame pleural são raros. A TC, especialmente a TC de alta resolução, pode ser superior na avaliação do tipo e extensão das anormalidades, mas não há achados patognômicos na TC.

Os estudos de função pulmonar mostram um padrão restritivo com volume pulmonar diminuído, capacidade de difusão do monóxido de carbono diminuída, taxa ventilação/perfusão anormal e hipoxemia. É rara a obstrução de vias aéreas na doença aguda, porém pode se desenvolver na forma crônica. Não se espera eosinofilia.

Diagnóstico
O diagnóstico depende da história de exposição ambiental, características clínicas compatíveis, achados radiográficos e testes de função pulmonar. A demonstração no soro de Ac precipitantes específicos ao Ag suspeito auxilia a confirmação do diagnóstico, embora sua presença ou ausência não seja um dado definitivo. Uma história de exposição pode fornecer indícios (por exemplo, pessoas expostas no trabalho podem ficar livres dos sintomas todos os fins de semana ou os sintomas podem reaparecer 4 a 8h após a reexposição). Pode ser difícil obter história de exposição aos Ag causadores, particularmente no caso do pulmão de ar condicionado (ou umidificador) e uma inspeção ambiental pelo médico pode ajudar nos casos mais difíceis. Em casos enigmáticos ou naqueles sem história de exposição ambiental, pode ser necessária a biópsia pulmonar. Tem-se utilizado lavagem broncoalveolar para auxiliar no diagnóstico das doenças pulmonares intersticiais, porém não foi estabelecido o seu valor. O número elevado de linfócitos, particularmente células T, pode estar aumentado na pneumonite por hipersensibilidade (e na sarcoidose). Pode haver predominância de um subtipo de célula T, a CD8+ (supressora/citotóxica), em alguns estágios da pneumonite por hipersensibilidade, enquanto o subtipo CD4+ (auxiliadora/indutora) pode constituir a maioria das células T na sarcoidose ativa. A biópsia transbrônquica é de valor muito limitado e pode provocar erros, pois o tamanho da amostra é pequeno.

O termo pulmão do fazendeiro atípico (micotoxicose pulmonar) é aplicado a uma síndrome de febre, calafrios e tosse ocorrendo dentro de horas de uma exposição maciça a forragem mofada (por exemplo, ao descobrir um silo); não são encontradas precipitinas, sugerindo um mecanismo não imunológico. Os infiltrados pulmonares geralmente estão presentes. Esta condição, associada à forragem velha contaminada por aspergilos, deve ser diferenciada da doença do ensilador, provocada por óxidos tóxicos de nitrogênio, elaborados pela forragem fresca. A síndrome da poeira orgânica tóxica é caracterizada por febre transitória e mialgias com ou sem sintomas respiratórios e sem evidência de sensibilização após a exposição a poeiras agrícolas (por exemplo, febre do cereal). A febre do umidificador refere-se a casos associados a sistemas de aquecimento, refrigeração e umidificação contaminados (ver SÍNDROME DO EDIFÍCIO ENFERMO no Cap. 75). Acredita-se que a endotoxina tenha um papel etiológico na síndrome da poeira orgânica tóxica e na febre do umidificador.

A pneumonite por hipersensibilidade pode ser distinguida de psitacose, pneumonia viral e outras pneumonias infecciosas através de culturas e testes sorológicos. Devido às similaridades das apresentações clínicas, achados radiográficos e testes de função pulmonar, a fibrose pulmonar idiopática (síndrome de Hamman-Rich, alveolite criptogênica fibrosante, pneumonia intersticial usual de Liebow) pode ser difícil de distinguir da pneumonia por hipersensibilidade, quando a história típica de exposição seguida por um episódio agudo não puder ser obtida.

Variantes de bronquiolite, nos adultos (por exemplo, bronquiolite obliterante com pneumonia organizada), podem aparecer como doença restritiva (intersticial) e pode ser difícil de diferenciar na ausência de história relevante ou achados típicos na biópsia de pulmão a céu aberto.

Evidências de auto-imunidade como os testes positivos de Ac antinucleares de fixação de látex ou a presença de doença vascular do colágeno, sugerem pneumonite intersticial idiopática ou secundária. Pneumonias eosinofílicas crônicas geralmente são acompanhadas por eosinofilia sangüínea periférica. Sarcoidose freqüentemente resulta em aumento de nódulos linfáticos hilares e paratraqueais e pode envolver outros órgãos. Síndromes de angiíte granulomatosa pulmonar (granulomatose de Wegener e granulomatose alérgica – síndrome de Churg-Strauss), geralmente são acompanhadas por doenças do trato respiratório superior ou doença renal. Asma brônquica e aspergilose broncopulmonar alérgica produzem eosinofilia e são anormalidades mais obstrutivas do que restritivas.

Profilaxia e tratamento
O tratamento mais eficaz é evitar a repetição das exposições. A doença aguda é autolimitada, se a exposição ao Ag for evitada. Fatores socio-econômicos podem excluir modificação ambiental completa. Controle da poeira ou uso de máscaras protetoras para filtrar as partículas de poeira agressoras em áreas contaminadas podem ser medidas eficazes. Também é possível prevenir o crescimento de microrganismos antigênicos (por exemplo, em bagaço ou feno) com o uso de agentes químicos. A limpeza profunda dos  sistemas de ventilação úmidos e das áreas de trabalho correspondentes é eficaz em alguns casos.

Os corticosteróides podem ser úteis em casos agudos e subagudos graves, mas não têm demonstrado alterar um eventual surto na doença crônica. Administra-se prednisona 60mg ao dia VO por 1 a 2 semanas, diminuindo nas 2 semanas seguintes para 20mg ao dia, retirando em seguida 2,5mg semanalmente até a supressão completa. Recorrência ou progressão dos sintomas requer modificação deste regime. Antibióticos não são indicados, exceto quando há infecção sobreposta.

PNEUMONIAS EOSINOFÍLICAS
É um grupo de doenças de etiologia conhecida ou desconhecida caracterizadas por infiltração pulmonar eosinofílica e, comumente, eosinofilia sangüínea periférica.

A pneumonia eosinofílica, algumas vezes, é chamada de síndrome dos infiltrados pulmonares com eosinofilia (IPE).

Etiologia e patogênese
Podem ser causadas por parasitas (por exemplo, nematódeos, larvas de Toxocara e filária), drogas (por exemplo, penicilina, ácido aminossalicílico, hidralazina, nitrofurantoína, clorpropamida e sulfonamidas); sensibilizantes químicos (por exemplo, carbonila de níquel inalada como vapor) e fungos (por exemplo, Aspergillus fumigatus, causando aspergilose broncopulmonar alérgica – ver adiante). Entretanto, a maioria das pneumonias eosinofílicas é de etiologia desconhecida, embora se suspeite de um mecanismo de hipersensibilidade. A eosinofilia sugere reação de hipersensibilidade do Tipo I, enquanto outras características da síndrome (vasculite, infiltrado de mononucleares) sugerem reações do Tipo III e possivelmente do Tipo IV.

As pneumonias eosinofílicas (ver TABELA 76.3), freqüentemente estão associadas à asma brônquica. Aquelas associadas à asma e as com etiologia desconhecida podem ser separadas em 3 grupos gerais: asma brônquica extrínseca com síndrome de IPE, que freqüentemente é aspergilose broncopulmonar alérgica; asma brônquica intrínseca com síndrome de IPE (pneumonia eosinofílica crônica), freqüentemente com infiltrados periféricos peculiares nas radiografias de tórax e granulomatose alérgica (síndrome de Churg-Strauss), uma variante da poliarterite nodosa com predileção pelos pulmões. A pneumonia eosinofílica simples (síndrome de Löffler), ocasionalmente, pode estar associada à asma leve.

As pneumonias eosinofílicas não associadas à asma incluem a pneumonia eosinofílica aguda, a síndrome eosinofilia-mialgia e a síndrome hipereosinofílica. A pneumonia eosinofílica aguda, uma entidade distinta de causa desconhecida, resulta em febre aguda, hipoxemia grave, infiltrados pulmonares difusos e > 25% de eosinófilos no lavado broncoalveolar; resolve-se pronta e completamente com corticosteróides.

A síndrome eosinofilia-mialgia está associada à ingestão de altas doses de L-triptofano contaminado presente nos suplementos alimentares. Algumas vezes ocorrem infiltrações pulmonares concomitantes com as apresentações esperadas de mialgia, fraqueza muscular, exantema cutâneo e enrijecimento do tecido mole lembrando o escleroderma. Os critérios diagnósticos para a síndrome hipereosinofílica são persistentes > 1.500 eosinófios/mm3 durante mais de 6 meses, falta de evidências de outras causas conhecidas de eosinofilia, e o envolvimento sistêmico do coração, fígado, baço, SNC, ou pulmões. O coração, geralmente, está envolvido. Febre, perda de peso e anemia, são comuns. Freqüentemente ocorrem doença tromboembólica, mais comumente arterial do que venosa.

Os achados característicos incluem o preenchimento alveolar com eosinófilos, células mononucleares grandes e infiltração septal com eosinófilos, plasmócitos e células mononucleares grandes e pequenas. Também se encontra tamponamento mucoso dos bronquíolos e infiltrados vasculares.

Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais podem ser leves ou com risco de vida. A síndrome de Löffler pode estar associada a febre baixa, sintomas respiratórios mínimos (ou inexistentes) e pronta recuperação. Nas outras formas de síndrome de IPE, pode haver febre e sintomas de asma brônquica, inclusive tosse, sibilos e dispnéia ao repouso. Sem tratamento, a pneumonia eosinofílica crônica é freqüentemente progressiva e acarreta risco de vida, como na pneumonia eosinofílica aguda. Eosinofilia sangüínea acentuada (entre 20 e 40% e, às vezes, consideravelmente maior) geralmente chama a atenção. As radiografias de tórax revelam infiltrados que surgem e desaparecem rapidamente em vários lobos, (infiltrados migratórios).

Diagnóstico
Deve-se procurar infecções helmínticas de acordo com a localização geográfica do paciente. Pode-se encontrar parasitas e A. fumigatus no escarro. Deve-se obter cuidadosamente uma história de uso de drogas. O diagnóstico diferencial inclui TB, sarcoidose, doença de Hodgkin e outros distúrbios linfoproliferativos, granuloma eosinofílico pulmonar, pneumonite intersticial descamativa, doença vascular do colágeno. Pneumonite de hipersensibilidade e granulomatose de Wegener raramente estão associadas à eosinofilia.

Tratamento
A doença pode ser autolimitada e benigna, não requerendo tratamento. Se houver sintomas graves, entretanto, o tratamento com corticosteróides (por exemplo, prednisona como para Pneumonite de Hipersensibilidade – ver anteriormente) geralmente é de eficácia dramática; na pneumonia eosinofílica aguda e na pneumonia eosinofílica crônica idiopática, tal tratamento pode salvar a vida. Quando estiver presente asma brônquica, indica-se a terapia usual (ver ASMA no Cap. 68). Deve-se usar vermífugos apropriados para as infecções helmínticas (ver Cap. 161).

ASPERGILOSE BRONCOPULMONAR ALÉRGICA
É uma forma de reação alérgica a Aspergillus fumigatus, ocorrendo em pacientes asmáticos como pneumonia eosinofílica.

Organismos mais raros como Penicillium, Candida, Curvularia, ou Helminthosporium sp. podem causar síndromes idênticas, mais corretamente denominadas micoses broncopulmonares alérgicas.

Etiologia e patogênese
A presença de A. fumigatus crescendo no lúmen brônquico provoca uma resposta alérgica nas vias aéreas e parênquima. Reações de hipersensibilidade dos Tipos I e III (e possivelmente do Tipo IV) estão envolvidas na patogênese. Esta forma de aspergilose não é invasiva.

Os alvéolos envolvidos ficam repletos de eosinófilos. Pode estar presente pneumonite intersticial granulomatosa, apresentando infiltração septal alveolar e peribrônquica com plasmócitos, células mononucleares e numerosos eosinófilos. Pode haver aumento das glândulas mucosas bronquiolares e células caliciformes. Nos casos avançados, desenvolve-se bronquiectasia proximal. A fibrose pode levar à obstrução grave e irreversível das vias aéreas.

Sintomas e sinais
O paciente geralmente se apresenta com uma exacerbação de asma brônquica, podendo apresentar febre baixa intermitente e sintomas sistêmicos. Encontram-se sinais de obstrução das vias aéreas (expiração prolongada e sibilos) ao exame torácico.

Radiografias torácicas e seriadas mostram imagens transitórias, que podem migrar de lobo para lobo. Tampões mucosos podem produzir atelectasia. A TC pode mostrar-se útil na detecção de bronquiectasias, que geralmente ocorrem nas vias aéreas proximais. Os broncogramas não devem ser realizados. O exame de escarro revela nos tampões amarelados ou acastanhados contendo micélios de A. fumigatus, espirais de Curschmann (cilindros mucóides), cristais de Charcot-Leyden (corpúsculos eosinofílicos alongados formados por grânulos eosinofílicos), muco e eosinófilos. Todos estes aspectos, com exceção dos micélios, são também encontrados no escarro dos asmáticos. As culturas do escarro podem ser positivas para Aspergillus, porém são inconsistentes, havendo, ocasionalmente, dificuldade em demonstrar este fungo. Estudos de função pulmonar mostram um padrão obstrutivo com taxas de fluxo diminuídas. A eosinofilia periférica geralmente é > 1.000/μL e os níveis de IgE podem ser extremamente altos, tanto para IgE total como para o anticorpo IgE específico para A. fumigatus. Testes sorológicos demonstram comumente Ac precipitantes ao A. fumigatus. Teste cutâneo com antígeno de Aspergillus resulta tipicamente numa reação positiva bifásica com uma reação imediata do Tipo I com pápula e eritema, seguida por uma reação de início tardio (eritema, edema e dor que são máximos em 6 a 8h). O significado da resposta tardia é, entretanto, desconhecido, e é desnecessário e insuficiente para o diagnóstico.

Diagnóstico
As características diagnósticas incluem presença de asma extrínseca (atópica, alérgica, geralmente de longa duração), infiltrados pulmonares, eosinofilia no escarro e no sangue e hipersensibilidade ao Aspergillus ou outro fungo importante como mostrado por teste cutâneo com eritema e pápula, Ac precipitantes no soro e altos níveis de IgE específica e total. A presença dessas características (ver TABELA 76.4) tornam o diagnóstico muito provável.

Essas características mimetizam asma brônquica simples e pode simular granulomatose alérgica e outras pneumonias eosinofílicas crônicas. Na pneumonite de hipersensibilidade, as anormalidades pulmonares são mais restritivas do que obstrutivas, e é rara eosinofilia.

Aspergilose invasiva (ver ASPERGILOSE no Cap. 158) geralmente ocorre na forma de pneumonia oportunista grave, em pacientes imunossuprimidos. Os aspergilomas podem ocorrer em doença cavitária antiga (por exemplo, TB) ou, raramente, na espondilite reumatóide devido à colonização dentro de espaços aéreos císticos dos lobos superiores.

Tratamento
A. fumigatus é ubíquo e é difícil evitá-lo. O tratamento com corticosteróides e outras drogas antiasmáticas (teofilina, simpatomiméticos) geralmente tem sucesso em permitir a expectoração de tampões mucosos e, com eles, o Aspergillus. O esquema de dosagem de prednisona administrado anteriormente para Pneumonite de Hipersensibilidade é apropriado (ver anteriormente), embora possam ser necessárias 7,5 a 15mg ao dia para manutenção no tratamento a longo prazo e prevenção da doença progressiva e irreversível. O índice de êxito para a terapia de manutenção com inaladores de corticosteróides não está estabelecido. Não se recomenda imunoterapia, agentes fungicidas ou fungistáticos. Contra-indica-se a hipossensibilização com extratos de A. fumigatus, visto que produzem incômodas reações locais e podem provocar exacerbação dos sintomas.

A queda mantida do nível de IgE sérico é sinal de sucesso no tratamento e de prognóstico favorável. O paciente também deve ser acompanhado com espirometria e radiografias torácicas periódicas, já que a doença pode evoluir sem sintomas clínicos evidentes.

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