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Seção 11 - Hematologia e Oncologia

Capítulo 127 - Anemias

São as reduções do número ou conteúdo de hemoglobina das hemácias devido a sangramento, eritropoiese deficiente, hemólise excessiva ou uma combinação dessas alterações.

O termo anemia tem sido utilizado de maneira incorreta como um diagnóstico; mais adequadamente, denota um complexo de sinais e sintomas. O tipo de anemia define seu mecanismo fisiopatológico e sua natureza essencial, permitindo um tratamento apropriado. Não investigar uma anemia leve é um erro grave; sua presença indica um distúrbio de base e sua gravidade fornece poucas informações sobre sua gênese ou significado clínico real.

Os sintomas e sinais da anemia representam respostas cardiovasculares e pulmonares compensatórias à gravidade e à duração da hipoxia tecidual. A anemia grave (por exemplo, Hb < 7g/dL) pode estar associada a fraqueza, vertigens, cefaléias, zumbidos, pontos luminosos na visão, fadiga fácil, enjôo, irritabilidade e mesmo comportamento estranho. Podem ocorrer amenorréia, perda da libido, queixas gastrointestinais e, algumas vezes, icterícia e esplenomegalia. Finalmente, pode resultar em insuficiência cardíaca ou choque.

Podem ser utilizados padrões diagnósticos gerais para facilitar o diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.1). A anemia resulta de um ou mais de três mecanismos básicos: sangramento, eritropoiese deficiente (produção de hemácias) e hemólise excessiva (destruição de hemácias). A perda de sangue deve ser considerada em primeiro lugar. Uma vez descartada, somente os dois outros mecanismos precisam ser considerados. Já que a sobrevida das hemácias é de 120 dias, a manutenção de populações estáveis necessita renovação diária de 1/120 das células. A total cessação da eritropoiese resulta em um declínio ao redor de 10% de hemácias por semana (1% ao dia). A eritropoiese deficiente resulta em reticulocitopenia relativa ou absoluta. Quando os valores de hemácias caem > 10% por semana (ou seja, 500.000 hemácias/μL) sem hemorragia, a hemólise é um fator causal.

Uma abordagem conveniente para a maioria das anemias que resultam de eritropoiese deficiente é o exame das alterações na forma e tamanho celulares. Assim, as anemias microcíticas-hipocrômicas (ver Avaliação Laboratorial, adiante) sugerem síntese deficiente de heme ou globina (por exemplo, deficiência de ferro [Fe], talassemia e defeitos de síntese relacionados à hemoglobina, anemia da doença crônica). Em contraste, anemias normocrômicas-normocíticas sugerem um mecanismo hipoproliferativo ou hipoplásico. Algumas anemias são caracterizadas por macrócitos (grandes hemácias), que sugerem um defeito na síntese do DNA. Geralmente, estas anemias são causadas por metabolismo defeituoso da vitamina B12 ou do ácido fólico, ou por uma interferência na síntese de DNA devido a agentes quimioterápicos citorredutores. A resposta adequada da medula óssea à anemia é evidenciada pela reticulocitose ou policromatofilia sangüínea.

Do mesmo modo, alguns mecanismos pouco comuns de destruição aumentada (por exemplo, seqüestro esplênico, hemólise mediada por anticorpos, função defeituosa da membrana das hemácias e hemoglobina anormal) são de grande auxílio no diagnóstico diferencial de anemias hemolíticas.

Um princípio crítico para o tratamento das anemias é administrar tratamento específico, o que implica na necessidade de um diagnóstico específico. A resposta ao tratamento corrobora o diagnóstico. Embora o tratamento com múltiplas drogas (ou seja, “tratamento ao acaso”) possa fornecer uma resposta transitória da anemia, tal tratamento não é justificável, pois apresenta risco de seqüelas sérias. A transfusão de hemácias proporciona uma forma de correção instantânea, que deve ser reservada para pacientes com sintomas cardiopulmonares, sinais de sangramento ativo incontrolável ou alguma forma de insuficiência hipoxêmica de um órgão terminal. Os procedimentos de transfusões e componentes sangüíneos são discutidos no Capítulo 129.

A TABELA 127.2 classifica as anemias de acordo com a causa.

Avaliação laboratorial
Os testes laboratoriais quantificam o grau de anemia e fornecem dados para auxiliar o conhecimento de sua causa.

Coleta da amostra de sangue – O sangue é preferencialmente colhido através de venopunção, apesar de, algumas vezes, ser suficiente a punção da ponta dos dedos com uma lanceta estéril. Os testes específicos determinam qual anticoagulante, se necessário, deve ser adicionado aos tubos de coleta. Dispõe-se de tubos a vácuo com agulhas de ponta dupla para facilitar a coleta; eles contêm anticoagulantes apropriados para a maioria dos testes de rotina.

Entretanto, a maioria dos tubos a vácuo disponíveis comercialmente não é esterilizada; o refluxo de sangue dos tubos cheios para as veias pode permitir a entrada de bactérias. Para evitar tais infecções, deve-se remover o torniquete antes da cessação do fluxo de sangue para o tubo; o braço do paciente não deve ser movimentado durante a coleta (mesmo a elevação de alguns centímetros, após o preenchimento do tubo, pode diminuir a pressão venosa o suficiente para produzir refluxo), e não se deve exercer pressão sobre a rolha do tubo. Sempre que possível, devem-se utilizar tubos ou agulhas estéreis e tubos com sistema de válvula de segurança.

O ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) é o anticoagulante preferido para coletas hematológicas, pois a morfologia é menos distorcida e as plaquetas são melhor preservadas. Ele pode ser adicionado a tubos de testes limpos, ou a tubos a vácuo com EDTA obtidos comercialmente. As lâminas devem ser preparadas em 3 a 4h após a obtenção do sangue ou em 1 ou 2h para a contagem de plaquetas.

Para pequenas quantidades de sangue, ou quando não é possível a venopunção, o dedo, os lobos das orelhas ou, em lactentes, a superfície plantar do calcanhar são rapidamente puncionados com uma lanceta estéril descartável, penetrando-se em profundidade suficiente para assegurar um fluxo espontâneo de sangue. Deve-se evitar pressão indevida que possa fazer com que os líquidos teciduais diluam o sangue durante a coleta da amostra.

Em algumas circunstâncias, os tubos com EDTA são utilizados para testes de coagulação. Independentemente do anticoagulante usado, uma vez que a anemia significante (Ht < 20%) ou a policitemia (Ht > 50%) pode afetar os resultados da coagulação, o volume da amostra deve ser ajustado, após serem conhecidos os dados do hemograma. Para a anemia significante, pode-se adicionar menos sangue à quantidade fixa de anticoagulante, retirandose o sangue em uma seringa; para a policitemia, a quantidade de anticoagulante deve ser reduzida (ver TABELA 127.3).

Hemograma completo – O hemograma completo é uma avaliação básica que geralmente inclui Hb, Ht, contagem de leucócitos, contagem diferencial de leucócitos, contagem de plaquetas e uma descrição do esfregaço sangüíneo, relativa à morfologia e grau de policromatofilia, e dispersão e arquitetura de plaquetas. Freqüentemente, inclui-se a contagem dos eritrócitos, especialmente quando se deseja o cálculo dos índices hematimétricos.

As indicações para um hemograma completo incluem suspeita de doença hematológica neoplásica, inflamatória, ou infecciosa, e triagem de lactentes < 1 ano, mulheres grávidas, idoso mantido em instituição e pacientes com anormalidades nutricionais. É controverso seu valor durante a avaliação de rotina do paciente que será internado.

Podem-se detectar anemia, eritrocitose, leucemia, insuficiência da medula óssea, infecção, inflamação ou reações colaterais de drogas. O exame do esfregaço sangüíneo pode auxiliar na detecção de outras anormalidades (por exemplo, trombocitopenia, parasitas da malária e outros parasitas, formação significativa de “rouleaux” e a presença de hemácias nucleadas ou granulócitos imaturos, inclusões em hemácias ou granulócitos), que podem ocorrer apesar de contagens normais. A avaliação do esfregaço sangüíneo é importante para a avaliação da morfologia de hemácias e leucócitos anormais.

Com a tecnologia automatizada, as contagens de hemácias, Hb, Ht e plaquetas encontram-se disponíveis em 30 segundos. Em casos raros, as contagens sangüíneas também são feitas misturando-se um volume medido de sangue com um diluente apropriado ou agente que induz lise, e a contagem é feita em uma câmara sob microscopia. A Hb pode ser medida colorimetricamente, após tratamento com ácido clorídrico diluído, que permite a comparação colorimétrica ou espectrofotométrica com padrões de hematina ou cianometemoglobina, respectivamente. O Ht é medido através de centrifugação de um volume de sangue e determinação da porcentagem de hemácias em relação ao volume sangüíneo total. A contagem diferencial de leucócitos é feita após corar-se uma gota de sangue, em uma lâmina de vidro, com um corante metacromático (por exemplo, corante de Wright) e examinando-a sob microscopia de imersão em óleo. Conta-se um mínimo de 100 leucócitos e cada tipo é relatado em porcentagem. Alguns instrumentos automatizados também fazem contagens diferenciais através de reconhecimento de padrões. O número de plaquetas pode ser estimado no esfregaço sangüíneo (utilizando-se 20.000/μL para cada plaqueta observada num dado campo de imersão em óleo [90x]).

Os valores normais para a contagem total de leucócitos variam entre 4.300 e 10.800/μL; os valores normais para a contagem diferencial de leucócitos são: neutrófilos segmentados 34 a 75%, neutrófilos em faixa < 8%, linfócitos 12 a 50%, monócitos 3 a 15%, eosinófilos < 5% e basófilos < 3%.

Contagem de hemácias – O valor normal, ao nível do mar, é de 5,4 ± 0,8 milhões/μL para homens e 4,8 ± 0,6 milhões/μL para mulheres. Ao nascimento, esta contagem é ligeiramente maior; por volta do terceiro mês, cai para níveis ao redor de 4,5 ± 0,7 milhões/μL, elevando-se gradativamente, após os 4 anos de idade até a puberdade.

O nível normal da Hb é de 16 ± 2g/dL para homens e de 14 ± 2g/dL para mulheres. O Ht (ou seja, o volume de hematócrito), é de 47 ± 5% para homens e de 42 ± 5% para mulheres. Os critérios diagnósticos para anemia, em homens, são: hemácias < 4,5 milhões/mL, Hb < 14g/dL ou Ht < 42%; para mulheres, estes critérios são: hemácias < 4 milhões/μL, Hb < 12g/dL ou Ht <37%.

Contagem de reticulócitos – A reposição diária de hemácias (40.000 a 50.000/μL) representa 0,5 a 1,5% da contagem total de eritrócitos. Essas células podem ser identificadas como células policromatofílicas nas colorações de rotina (corantes de Wright ou de Giemsa coram os resquícios de RNA) ou reticulócitos em coloração supravital, os quais reconhecem o material reticular endoplasmático dentro das células. A contagem de reticulócitos é feita, utilizando-se algumas gotas de sangue inicialmente coradas com azul de metileno fresco e contracoradas com corante de Wright. Sob imersão em óleo, contase o número de 1.000 hemácias consecutivas com retículo corado em azul e expresso em porcentagem (normalmente 0,5 a 1,5%). Os reticulócitos podem ser enumerados utilizando-se contadores diferenciais automatizados.

Uma vez que os reticulócitos representam uma população de células jovens, a contagem de reticulócitos é um critério importante da atividade medular, que pode ser considerado como uma resposta à necessidade de renovação de hemácias. A contagem aumentada de reticulócitos (reticulocitose) sugere uma resposta restauradora após sangramento agudo ou após tratamento específico para anemias causadas por eritropoiese deficiente (ou seja, anemias por deficiência de vitamina B12, ácido fólico e ferro). A reticulocitose é particularmente intensa em anemias hemolíticas e em sangramento agudo e grave. Pode indicar o início da remissão de uma anemia aplástica ou leucemia. Uma contagem normal de reticulócitos numa anemia indica incapacidade da medula óssea em responder apropriadamente. Tal reticulocitopenia geralmente se deve a uma deficiência nutricional ou hormonal que resulta em eritropoiese deficiente; um mecanismo dramático é a presença de infecções virais (especialmente o parvovírus B19 humano) como causa da grave diminuição de produção, mas transitória, de eritrócitos.

Índices hematimétricos – O tipo de anemia pode ser indicado pelos índices hematimétricos: volume corpuscular médio [VCM], hemoglobina corpuscular média [HCM] e a concentração de hemoglobina corpuscular média [CHCM]. As populações de hemácias são denominadas microcíticas (VCM < 80fL ou macrocíticas (VMC > 95fL). O termo hipocromia refere-se a populações de hemácias com conteúdo de HCM < 27pg/hemácias ou CHCM < 30%. Estas relações quantitativas geralmente podem ser reconhecidas num esfregaço de sangue periférico e, juntamente com os índices, permitem a classificação das anemias que se correlacionam com a classificação etiológica (ver TABELA 127.1) e auxiliam muito o diagnóstico.

Técnicas eletrônicas automatizadas medem diretamente a Hb, o conteúdo de hemácias e o VCM, enquanto o Ht, a HCM e a CHCM são calculados a partir destes dados. Assim, o VCM tornou-se o índice hematimétrico mais importante no diagnóstico diferencial de anemias, tendo declinado a confiança nos valores derivados (especialmente Ht). Um histograma de anisocitose (variação do tamanho celular) pode ser expresso automaticamente como o coeficiente de variação de amplitude do volume de distribuição (RDW) de hemácias.

Também pode ocorrer poiquilocitose (variação o tamanho). Podem-se identificar evidências de lesão das hemácias diretamente em seus fragmentos, porções de células rotas (esquistócitos), assim como evidências de alterações significativas das membranas das células ovais (ovalócitos) ou células esferocíticas. As células-alvo (células afiladas com uma mancha central de Hb) são células que apresentam Hb insuficiente ou excesso de membrana.

Aspiração e biópsia da medula óssea – Esses estudos proporcionam observação direta da atividade e maturação eritrocitária dos precursores das hemácias, maturidade anormal (dispoiese) das células e semiquantificação da quantidade, distribuição e padrão celular do conteúdo de ferro (Fe). É útil em anemias e quando se suspeita de leucemia ou mielotísica. A cultura simultânea do aspirado de medula óssea proporciona um excelente instrumento para o diagnóstico em pacientes com febre de origem desconhecida. Além disso, podem-se fazer análises citogênica e molecular no material aspirado em neoplasias hematopoiéticas ou outras, ou em lesões congênitas suspeitas. Pode-se realizar a fluxocitometria em estados linfo ou mieloproliferativos para definir o imunofenótipo.

Como a aspiração e a biópsia da medula óssea não são difíceis, nem apresentam risco significante, podem ser realizadas logo quando se suspeita de doenças hematológicas. Em geral, ambas podem ser realizadas em um único procedimento. Uma vez que a biópsia  necessita de profundidade óssea adequada, geralmente é utilizada a crista ilíaca posterior (ou menos comumente na anterior). Após a inserção da agulha de biópsia, aspira-se uma pequena quantidade de medula (preferencialmente < 0,5mL) numa seringa. Algumas gotas são espalhadas diretamente em lâminas a serem coradas com corantes metacromáticos (por exemplo, de May-Grünwald, Giemsa, Wright) e examinadas sob microscopia. O aspirado restante pode ser colocado em heparina para estudo subseqüente ou análise citogênica; uma porção pode ser deixada para coagular sendo manuseada como um tecido cirúrgico. Quando se deseja uma cultura de medula óssea, 1mL é aspirado, após a obtenção do material histológico, através da mesma agulha implantada. A biópsia do núcleo pode então ser obtida com a mesma agulha inserida para aspiração, avançando-se 1cm e cortando-se com lâmina rotatória. O núcleo deve ser descalcificado e manuseado como tecido cirúrgico. Caso se deseje somente uma aspiração, pode-se utilizar o esterno ou a coluna vertebral dorsolombar. Deve-se evitar a aspiração > 2mL de medula, uma vez que a diluição com sangue periférico dificulta a interpretação.

Fragilidade eritrocitária (fragilidade osmótica) – Prepara-se uma série de 12 tubos de ensaio pequenos contendo soluções de cloreto de sódio (NaCl), que variam de 0,28 a 0,5% em incrementos de 0,02%. Coloca-se uma gota de sangue do paciente em cada um dos tubos e o sangue de um controle normal em uma outra série de tubos. A porcentagem de NaCl, na qual a hemólise se inicia (normalmente < 0,44 ± 0,04%), e a porcentagem na qual o primeiro tubo mostra hemólise completa (geralmente em torno de 0,32 ± 0,04%) são anotadas.

Caso existam muitos esferócitos, como na icterícia hemolítica familiar (por exemplo, esferocitose congênita), a hemólise surgirá em concentrações mais altas devido ao aumento de fragilidade. Se a célula predominante for anormalmente fina, como na talassemia β maior, a hemólise surgirá inicialmente em concentrações mais baixas e, em alguns casos, nunca será completa.

Os outros testes são discutidos adiante, juntamente com as anemias específicas e distúrbios de sangramento. Para uma descrição do tempo de hemostasia (por exemplo, tempo de sangramento, retração e observação do coágulo, produtos de degradação de fibrina/fibrinogênio, e tempo de tromboplastina parcial e tempo de protrombina), ver TABELA 131.2.

ANEMIAS CAUSADAS POR SANGRAMENTO

ANEMIA AGUDA PÓS-HEMORRÁGICA
É a anemia causada por hemorragia maciça rápida.

Etiologia e patogênese
Como a reserva medular é limitada, pode haver anemia resultante de hemorragia maciça associada à ruptura espontânea ou traumática, ou incisão de um grande vaso sangüíneo, erosão de uma artéria devido a lesões (por exemplo, úlcera péptica ou processo neoplásico), ou falha dos processos normais de hemostasia. Os efeitos imediatos dependem da duração e volume da hemorragia. A perda súbita de um terço do volume sangüíneo pode ser fatal, mas pode-se perder até dois terços vagarosamente durante 24h sem que exista tal risco. Os sintomas são causados pela diminuição súbita do volume sangüíneo e por subseqüente hemodiluição, com diminuição da capacidade de transporte de O2 do sangue.

Sintomas e sinais
A evolução da hemorragia determina o grau dos sintomas. Podem ocorrer desmaios, tontura, sede, sudorese, pulso rápido e fraco e respiração rápida (inicialmente profunda, a seguir superficial). A hipotensão ortostática é comum. A pressão arterial (PA) pode, de início, elevar-se ligeiramente devido à constrição reflexa arteriolar, para cair gradualmente em seguida. Caso o sangramento continue, a PA pode cair e haver óbito (ver também Cap. 204).

Achados laboratoriais
Durante e imediatamente após a hemorragia, a contagem de hemácias, a Hb e o Ht são enganosamente altos devido à vasoconstrição. Dentro de algumas horas, o líquido tecidual penetra na circulação, levando à hemodiluição e queda da contagem de hemácias e Hb proporcionalmente à gravidade do sangramento. A anemia resultante é normocítica. Podem ocorrer granulocitose polimorfonuclear e elevação da contagem de plaquetas nas primeiras horas. Alguns dias após o evento de sangramento, surgem evidências de regeneração (ou seja, reticulocitose): os esfregaços sangüíneos podem revelar policromatofilia e macrocitose leve; se a hemorragia for maciça e aguda, podem-se observar normoblastos ocasionais e leucócitos imaturos.

Tratamento
O tratamento imediato consiste em hemostasia, restauração do volume sangüíneo e tratamento do choque. A transfusão sangüínea, a única maneira confiável de restaurar rapidamente o volume sangüíneo, é indicada para sangramento intenso com ameaça de colapso vascular. O plasma é o substituto temporário mais satisfatório do sangue. As tentativas com agentes químicos (principalmente perfluoroquímicos) capazes de transportar O2 têm tido apenas um limitado sucesso. A infusão de solução salina ou dextrose tem somente efeito benéfico transitório. Indicam-se repouso absoluto, líquidos por via oral (conforme a tolerância) e outras medidas padrão para o tratamento do choque. O tratamento subseqüente pode incluir Fe para repor a quantidade perdida no sangramento.

ANEMIA CRÔNICA PÓS-HEMORRÁGICA
É uma anemia microcítica causada por hemorragia moderada e prolongada, como a que ocorre no sangramento GI crônico (por exemplo, úlcera péptica ou hemorróidas) ou em um sítio urológico ou ginecológico.

As características clínicas e o tratamento da anemia crônica pós-hemorrágica serão discutidos mais adiante, no tópico Anemia por Deficiência de Ferro.

ANEMIAS CAUSADAS POR ERITROPOIESE DEFICIENTE

ANEMIAS MICROCÍTICAS
A síntese deficiente ou defeituosa da heme ou da globina produz uma população de hemácias microcíticas. Entretanto, as alterações iniciais podem ser mínimas. O diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.4) inclui anemia por deficiências de Fe, de transporte de Fe e anemias da utilização de Fe, anemia da doença crônica e talassemias (ver adiante Anemias Causadas por Síntese Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia microcítica foi substituído por anemia hipocrômica-microcítica, uma vez que o grau de hipocromia varia.

Distúrbios no metabolismo de ferro
O Fe é distribuído nos “pools” ativo metabólicos e de armazenamento. O Fe corpóreo total no homem adulto sadio está por volta de 3,5g e na mulher, 2,5g; a diferença está relacionada ao tamanho corpóreo e à ausência comum de um “pool” significante de Fe de armazenamento nas mulheres. O conteúdo aproximado no “pool” ativo de um homem normal é de 2.100mg na Hb, 200mg na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais (heme e não heme) e 3mg no compartimento de transporte de Fe. O Fe é armazenado nas células teciduais como ferritina (700mg) e hemossiderina (300mg).

Absorção de Fe – A dieta média americana, que contém 6mg de Fe/kcal de alimento, é muito adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a variação significativa na biodisponibilidade do Fe dietético altera acentuadamente a absorção. A absorção de Fe é melhor quando o alimento contém Fe heme (carne). A absorção de Fe não heme é reduzida por uma variedade de outros alimentos (como fitatos e polifenóis de fibras vegetais, tanatos de chás, incluindo fosfoproteínas, farelo). Assim, muitas interações entre alimentos resultam em biodisponibilidade. O ácido ascórbico é o único elemento alimentar comum que, sabidamente, é capaz de aumentar a biodisponibilidade do Fe não heme.

Dos 10mg ao dia de Fe disponível na dieta, no adulto apenas 1mg é absorvido, o qual é essencialmente equivalente à perda diária pela descamação celular da pele e intestino. Na depleção de Fe, a absorção aumenta mas raramente para > 6mg de Fe, exceto que seja adicionado Fe suplementar. Durante a infância, existe um aumento significativo das necessidades de Fe e parece que as crianças estão num equilíbrio de Fe-positivo para cobrir estas necessidades.

Embora a absorção de Fe ocorra no duodeno e parte superior do jejuno, outras atividades GI afetam a absorção. Assim, o Fe não heme da dieta é reduzido ao estado ferroso e liberado dos ligantes alimentares pelas secreções gástricas. Ainda não são claros os mecanismos reais de absorção do Fe. Contudo, a regulação da absorção é mediada de alguma maneira importante pelas células da mucosa intestinal. O sinal primário para a célula intestinal parece estar relacionado ao “pool” total de Fe corpóreo. A concentração de ferritina sérica está inversamente relacionada à quantidade de Fe absorvida; a ferritina (ou transferrina) pode fornecer este sinal. A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia hemolítica congênita) também pode afetar a regulação da captação e retenção de Fe pelas células da mucosa intestinal.

Metabolismo do Fe – O Fe das células da mucosa intestinal é transferido para a transferrina, que é uma proteína transportadora de Fe com dois sítios de ligação, sintetizada no fígado; este sistema é capaz de captar o Fe das células (intestinais, macrófagos) e liberá-lo aos receptores específicos nos eritroblastos, células placentárias e hepáticas. A transferrina liga-se aos receptores específicos de membrana nos eritroblastos, o complexo transferrina-Fe entra no precursor eritrocitário por endocitose e o Fe é transferido para a mitocôndria, que insere o Fe na protoporfirina para transformá-lo em heme. A transferrina (com uma meia-vida plasmática de 8 dias) é expulsa para reutilização.

O Fe não utilizado pela síntese eritrocitária é transferido pela transferrina para o “pool” de armazenamento, que possui duas formas. A mais importante é a ferritina (uma família heterogênea de proteínas formada ao redor de um núcleo de Fe), que é uma fração de armazenamento solúvel e ativa encontrada no fígado (nos hepatócitos), medula óssea, baço (nos macrófagos), hemácias e no soro. O “pool” de ferritina tecidual é muito lábil e está prontamente disponível para qualquer exigência corpórea de Fe. A ferritina circulante (soro) parece ter sua origem no sistema fagocitário mononuclear (reticuloendotelial) e sua concentração circulante é paralela ao das reservas corpóreas (1ng/mL é equivalente a 8mg de Fe no “pool” de armazenamento). O segundo “pool” de armazenamento de Fe está na hemossiderina, um “pool” relativamente insolúvel armazenado primariamente no fígado (nas células de Kupffer) e na medula (nos macrófagos).

Como a absorção de Fe é muito limitada, o corpo possui um mecanismo altamente conservador para manejar suas necessidades diárias. Com a idade, as hemácias sofrem fagocitose por parte dos fagócitos mononucleares. A digestão resulta em Fe disponível, que é captado pela transferrina para reutilização. Este sistema de reutilização do Fe é tão eficiente que cerca de 97% das necessidades diárias de Fe (cerca de 25mg) são obtidas deste “pool” de armazenamento; outra 1mg deriva da absorção intestinal.

Avaliação laboratorial
Fe e capacidade de ligação do Fe – Ambos os testes devem ser realizados, já que a relação entre seus valores é importante. Existem diversos testes e a variação do normal depende do método a ser utilizado. Geralmente, o Fe sérico normal é de 75 a 150μg/dL (13 a 27μmol/L) para homens e 60 a 140μg/dL (11 a 25μmol/L) para mulheres; a capacidade total de ligação de Fe varia de 250 a 450μg/dL (45 a 81μmol/L). A concentração de Fe sérico é baixa na deficiência de Fe e na anemia da doença crônica e elevada nos estados hemolíticos e síndromes de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). Os pacientes recebendo tratamento com Fe por via oral podem apresentar Fe sérico normal, apesar da deficiência existente; em tais circunstâncias, um teste válido requer a suspensão da terapia com Fe por 24 a 48h. A capacidade de ligação de Fe (ou transferrina) é elevada na deficiência de Fe, mas reduzida na anemia da doença crônica.

A ferritina sérica, que é medida através de métodos de radioimunoensaio, é uma glicoproteína de armazenamento de Fe que existe como isoferritina específica de tecidos. A variação do normal, na maioria dos laboratórios, é de 30 a 300ng/mL e a média geométrica é de 88 para homens e 49 para mulheres. As concentrações séricas de ferritina relacionam-se estreitamente com as reservas corpóreas totais de Fe; assim, as concentrações baixas (< 12ng/mL) ocorrem somente nos estados de deficiência de Fe e as concentrações elevadas ocorrem nos estados de sobrecarga de Fe. Nos casos de lesão hepática (ou seja, hepatite) ou de algumas neoplasias (especialmente leucemia aguda, doença de Hodgkin e tumores do trato GI), quando a ferritina pode ser semelhante a um reagente de fase aguda, as concentrações séricas de ferritina também estão elevadas. Deste modo, as concentrações baixas de ferritina sérica sempre identificam a deficiência de Fe, mas podem estar falsamente elevadas devido à lesão hepatocelular ou à presença de uma resposta de fase aguda.

O receptor sérico de transferrina pode ser avaliado por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima – método imunoenzimático (ELISA), utilizando um anticorpo monoclonal contra o receptor solúvel. Uma vez que o ELISA calcula a massa corpórea total dos receptores teciduais, esta é uma medida relativa da porção proliferativa ativa do éritron. A variação do normal é de 3,0 a 8,5μg/mL. Os níveis estão aumentados na deficiência inicial de Fe tecidual e em casos de eritropoiese aumentada. Os níveis são normais na anemia da doença crônica.

A ferritina eritrocitária pode ser medida coletando-se sangue em heparina e separando as hemácias dos leucócitos e plaquetas (que também contêm ferritina) através de centrifugação Hypaque. Após hemólise, o radioimunoensaio da ferritina eritrocitária indica o estado do armazenamento durante os 3 meses anteriores (ou seja, o período de vida das hemácias). A ferritina eritrocitária normal varia com o teste empregado, mas geralmente está entre 5 e 48ag/hemácia. Este valor é < 5ag/hemácia nas anemias por deficiência de Fe e está acentuadamente elevado (quase sempre > 100ag/hemácia) nos estados de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O nível não é afetado pela função hepática ou outras doenças agudas.

Protoporfirina eritrocitária livre – A protoporfirina eritrocitária livre está mensuravelmente aumentada nos casos de síntese alterada na heme (por exemplo, deficiência de Fe, intoxicação por chumbo). Entretanto, tem utilidade limitada, já que não diferencia a deficiência de Fe devido à anemia de uma doença crônica, sendo, deste modo, amplamente substituída pelas avaliações de ferritina.

Anemia por deficiência de ferro
(Anemia Hemorrágica Crônica; Anemia Hipocrômica-Microcítica; Clorose; Anemia Hipocrômica da Gestação, Período Neonatal e Infância) É uma anemia crônica caracterizada por hemácias pequenas e pálidas e depleção das reservas de Fe.

Etiologia
Deve sempre ser considerado como o mecanismo primário da deficiência de Fe e a causa
mais importante de anemia, a perda sangüínea; nos adultos é virtualmente o único mecanismo possível. Em homens, a causa mais freqüente é o sangramento oculto crônico, geralmente do trato GI. Nas mulheres na pré-menopausa, a perda menstrual pode ser a causa, mas devem-se considerar outros mecanismos. Embora se possa supor que a ausência de menstruação durante a gravidez protege a mãe da deficiência de Fe, é necessária a suplementação de Fe por haver uma perda líquida de Fe no feto em desenvolvimento (ver ANEMIA no Cap. 251).

A deficiência de Fe pode também ser causada por necessidade de Fe aumentada, absorção de Fe diminuída, ou ambas. A deficiência de Fe é provável durante os dois primeiros anos de vida, caso o Fe dietético seja inadequado para o crescimento rápido. As meninas adolescentes podem tornar-se deficientes em Fe devido à dieta inadequada para as necessidades aumentadas do crescimento e à menstruação. O estirão de crescimento em meninos adolescentes também pode produzir um aumento significativo na demanda de Fe, resultando em eritropoiese deficiente em Fe.

Outras bases da anemia podem ser a absorção diminuída de Fe após gastrectomia, síndromes de malabsorção do intestino delgado superior e, ocasionalmente, algumas formas de pica (primariamente barro), mas tais mecanismos são raros, quando comparados com o sangramento. As principais formas de pica (por exemplo, amido, barro, gelo, etc.) estão associadas à ingestão diminuída, causada por substituição calórica, ao invés de absorção diminuída. Nos casos de hemólise intravascular crônica (por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna, coagulação intravascular disseminada crônica, próteses de válvulas cardíacas defeituosas), a fragmentação de hemácias (reconhecível em um esfregaço periférico) podem produzir deficiência de Fe devido a hemoglobinúria e hemossiderinúria crônicas.

Fisiopatologia
Como o Fe é precariamente absorvido, a maioria das pessoas tem dificuldade em satisfazer as necessidades diárias. Perdas adicionais devido à menstruação (média de 0,5mg ao dia), gravidez (0,5 a 0,8mg ao dia), lactação (0,4mg ao dia) e sangramento devido a doença ou acidente levam prontamente à deficiência de Fe. A depleção de Fe, que ocorre em estágios, culmina em depleção.

Estágio 1 – A perda de Fe excede a ingestão, provocando a depleção progressiva das reservas de Fe (representadas pelo conteúdo de Fe na medula óssea). Embora a Hb e o Fe plasmático permaneçam normais, a concentração sérica de ferritina cai < 20ng/mL). Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um aumento compensatório da absorção de Fe dietético e da concentração de transferrina (representada por uma elevação da capacidade de ligação de Fe).

Estágio 2 – As reservas exauridas não satisfazem as necessidades da medula eritróide. Enquanto o nível plasmático de transferrina aumenta, a concentração plasmática de Fe diminui, levando a uma diminuição progressiva da disponibilidade de Fe para a formação de hemácias. Quando o Fe plasmático cai a níveis < 50μg/dL (< 9μmol/L) e a saturação de transferrina para < 16%, a eritropoiese é prejudicada. A concentração do receptor de ferritina sérica eleva-se (< 8,5mg/L).

Estágio 3 – Ocorre uma anemia com aparecimento de hemácias e índices normais.

Estágio 4 – Apresenta microcitose, e, em seguida, hipocromia.

Estágio 5 – A deficiência de Fe afeta os tecidos, resultando em sintomas e sinais.

Sintomas e sinais
Além das manifestações usuais da anemia alguns sintomas parecem ser específicos da falta de Fe. Na deficiência crônica e grave de Fe, o paciente pode apresentar pica (por exemplo, por sujeira ou tinta) ou pagofagia (desejo por gelo); glossite, quilose e coiloníquia e, em casos raros, apresentar disfagia associada à rede esofágica pós-cricóide (ver DISTÚRBIOS OBSTRUTIVOS no Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda do vigor, devido a um efeito separado sobre os tecidos (talvez uma disfunção enzimática celular relacionada às enzimas que contêm Fe).

Diagnóstico
Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia sugerirem deficiência de Fe como o mecanismo do diagnóstico diferencial de anemia microcítica, não existem sintomas ou sinais patognomônicos. Portanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4) são críticos para o diagnóstico. O critério clássico de eritropoiese com deficiência de Fe é a ausência de reservas de Fe na medula. Outros achados laboratoriais seguem um padrão previsível dos estágios fisiopatológicos. A baixa concentração de ferritina sérica (< 12ng/mL) identifica deficiência de Fe. Entretanto, os níveis de ferritina são elevados na presença de lesão hepática e em algumas neoplasias e devem ser interpretados com cuidado. O aumento do receptor de transferrina sérica para > 8,5μg/mL e concentrações reduzidas de ferritina nas hemácias (< 5ag/mL) proporciona uma avaliação não invasiva excelente do estado do Fe.

Uma vez que a deficiência de Fe limita a eritropoiese, ocorre a reticulocitopenia. A presença de policromatofilia em um esfregaço sangüíneo periférico, em um paciente com características de deficiência de Fe, sugere que o Fe se tornou recentemente disponível. Não estando presente uma fonte exógena, as possíveis causas são o sangramento proximal ao duodeno (local de absorção de Fe), sangue peritoneal livre de uma gravidez ectópica e Fe de um estado hemolítico intravascular (por exemplo, hemoglobinúria noturna paroxística).

Tratamento
O tratamento com Fe, sem a busca da causa, é uma má prática; o local de sangramento deve sempre ser pesquisado, mesmo em casos de anemia leve.

O Fe pode ser fornecido por vários sais de ferro (por exemplo, sulfato, fumarato ou gluconato ferroso) Fe sacarato VO 30min antes das refeições (alimentos ou antiácidos podem reduzir sua absorção). A adição de ácido ascórbico (500mg) aumentará a absorção de Fe sem agravar o desconforto gástrico. O Fe em cápsulas entéricas com revestimento não é bem absorvido e não tem lugar na terapia. O Fe por via oral é mais seguro que o parenteral, embora a taxa e padrão de resposta de Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral deve ser reservado a pacientes que não toleram ou não ingerem o Fe por via oral, ou para aqueles que perdem grandes quantidades de sangue de forma contínua, devido a distúrbios capilares ou vasculares (por exemplo, telangiectasia hemorrágica hereditária).

A resposta máxima de reticulócitos geralmente ocorre 7 a 10 dias após o início da reposição de Fe. O grau de reticulocitose é menor que o atingido na reposição com B12 ou ácido fólico nas anemias megaloblásticas. O reconhecimento de policromatofilia progressiva no esfregaço sangüíneo permite documentar o processo de reparo com menos esforço e custo do que o exigido na contagem real de reticulócitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se pouco, mas a elevação subseqüente deve ser de 0,7 a 1g/semana na anemia grave. Uma resposta sub-normal pode ser resultante de hemorragia contínua, infecção de base ou doença maligna, ingestão insuficiente de Fe ou, muito raramente, malabsorção de Fe por via oral. Conforme a Hb aproxima-se de seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a anemia deve estar corrigida em 2 meses. O tratamento deve ser continuado por > 6 meses para repor as reservas teciduais.

Anemia por deficiência do transporte de ferro
(Atransferrinemia)
A anemia por deficiência do transporte de ferro é extremamente rara e ocorre quando o Fe não pode se mover dos locais de armazenamento (células mucosas, fígado, etc.) para os precursores eritropoiéticos. O mecanismo presumível compreende a ausência da proteína transportadora de Fe, a transferrina, ou a presença de uma molécula defeituosa de transferrina. Além da anemia, a hemossiderose do tecido linfóide é proeminente, especialmente ao longo do trato GI.

Anemias por utilização de ferro
As anemias por utilização de ferro são causadas or utilização inadequada ou anormal do Fe intracelular para a síntese de Hb, apesar das quantidades adequadas ou aumentadas de Fe dentro das mitocôndrias dos precursores das hemácias em desenvolvimento. Este defeito inclui hemoglobinopatias, primariamente do tipo talassêmico e anemias sideroblásticas ou mieloblásticas. Já que outras características clínico-laboratoriais auxiliam a definir as circunstâncias da talassemia, o termo sideroblástica geralmente é aplicado para o segundo subgrupo.

Como os estados sideroblásticos (ou idiopáticos) primários são atualmente definidos como parte da síndrome mielodisplásica, o termo sideroblastose é utilizado apenas por alguns para inferir-se todas as formas verdadeiramente displásicas.

Embora a anemia sideroblástica seja comumente microcítica e hipocrômica, uma alta amplitude de volume de distribuição (RDW) de hemácias resulta da população dimórfica (grande e pequena) de células circulantes; a heterogeneidade celular é reconhecível ao exame do esfregaço sangüíneo periférico. Uma evidência importante para a síntese defeituosa da heme no sangue periférico é a presença de hemácias-alvo, policromatofílicas e pontilhadas (ou seja, siderócitos). Outras características laboratoriais incluem aumento da concentração de Fe e ferritina séricos e saturação da transferrina. A hiperplasia eritróide com características displásicas está presente na medula óssea; a coloração do ferro revela a característica morfológica patognomônica de mitocôndrias paranucleares carregadas de Fe nas hemácias em desenvolvimento (sideroblastos anelados). Nas formas adquiridas, especialmente a forma idiopática ou primária, outras características de mielodisplasia são evidentes com granulocitopoiese e megacariócitos uninucleados.

Estas anemias caracterizam-se particularmente pela evidência de eritropoiese ineficaz, definida clinicamente como anemia e reticulocitopenia relativa ou absoluta na presença de hiperplasia eritróide. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamente da transferrina plasmática para a medula, mas não reaparece normalmente nas hemácias circulantes numa taxa normal. Os estudos ferrocinéticos fornecem evidências de eritropoiese ineficaz, implicando em que a dispoiese aumenta a morte intramedular de hemácias.

Etiologia e fisiopatologia
Os mecanismos fisiopatológicos específicos que produzem sideroblastos reconhecíveis são desconhecidos. A lista de doenças que estão ocasionalmente associadas com sideroblastose é impressionante e virtualmente todas produzem outros defeitos mais típicos de eritropoiese.

A anemia sideroblástica pura, sem alterações na arquitetura e produção de plaquetas e leucócitos, é extremamente rara. Virtualmente, todos os casos com essas alterações estão associados com o estado mielodisplásico.

Prognóstico e tratamento
Os melhores resultados de um tratamento são obtidos após reconhecimento e remoção de uma causa específica (especialmente álcool). Apesar dos raros casos congênitos responderem à piridoxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a correção completa da anemia não é obtida. Tentativas semelhantes, em casos adquiridos, não produziram respostas. Em geral, os casos idiopáticos devem ser tratados sintomaticamente como parte da abordagem à mielodisplasia. Se a anemia produz sintomas cardiopulmonares, as transfusões de concentrados de hemácias podem ser necessárias. As transfusões podem ser evitadas em pacientes cuja eritropoietina (EPO) sérica seja menos que apropriada para a Hb medida. A reposição de EPO pode produzir estímulo adequado ao aumento dos valores de hemácias próximos ao normal evitando a necessidade de transfusões. Devido à sobrecarga já significativa de Fe, tais transfusões aceleram o surgimento de sintomas clínicos secundários à hemossiderose, devendo-se considerar a terapia com quelantes de Fe. Quase todos os casos idiopáticos são parte da síndrome mielodisplásica, deste modo, é aplicável o tratamento para a síndrome mielodisplásica (ver MIELODISPLASIA, adiante).

Anemia da doença crônica
(Anemia da Reutilização de Ferro)
A anemia da doença crônica é a segunda forma mais comum de anemia no mundo. Inicialmente, as hemácias são normocíticas; com o tempo elas se tornam microcíticas. O principal aspecto é o de que a massa eritróide medular não consegue se expandir apropriadamente em resposta à anemia.

Etiologia e patogênese
Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria como parte de um distúrbio crônico em que as infecções, doenças inflamatórias (especialmente AR) e câncer são as mais freqüentemente identificadas; entretanto, a doença de base não precisa necessariamente ser crônica, já que as características fisiopatológicas desta anemia surgem  temporariamente durante, virtualmente, qualquer infecção ou inflamação. Três mecanismos fisiopatológicos foram identificados: 1. Tem-se demonstrado a ligeira redução da sobrevida das hemácias (dentro do potencial de produção compensatória de uma medula normal) em pacientes com câncer e doença granulomatosa infecciosa crônica. O mecanismo exato desta lesão extracorpuscular de hemácias é desconhecido, embora, recentemente, 50.000kD de proteína tenham sido encontrados em alguns pacientes com câncer. 2. A diminuição da produção de EPO e da resposta medular resulta em eritropoiese deficiente. As citocinas derivadas de macrófagos (por exemplo, interleucina-1β, fator α de necrose tumoral, interferon-β) – encontradas em pacientes com infecções, estados inflamatórios e câncer – causam esta diminuição na produção de EPO. 3. O metabolismo intracelular de Fe está prejudicado. A eficiente reciclagem de Fe  derivado de hemácias senescentes proporciona um mecanismo crítico de equilíbrio do Fe. Na doença crônica, as células reticulocitárias retêm tenazmente Fe das hemácias senescentes, tornando-o indisponível para a síntese de Hb pelo éritron. Existe  reticulocitopenia e insuficiência de compensação da anemia através de hiperplasia eritróide. O metabolismo prejudicado de Fe e a resultante eritropoiese deficiente também se devem à produção de citocina inflamatória.

Sintomas, sinais e achados laboratoriais
Os achados clínicos são, geralmente, os da doença de base (sejam infecções, inflamações ou câncer). Os achados laboratoriais são mostrados na TABELA 127.4. A anemia geralmente é moderada, raramente com Hb < 8g/dL, a não ser que também exista um mecanismo adicional complicante. A determinação da ferritina e transferrina sérica auxilia a diferenciar a deficiência de Fe das anemias das doenças crônicas. Se houver deficiência de Fe associada a anemias da doença crônica, a ferritina sérica não está aumentada (geralmente permanecendo < 100ng/mL). Assim, no quadro clínico de infecção, inflamação ou câncer, um nível marginal de ferritina sugere que a deficiência de Fe sobrepõe-se à anemia da doença crônica. Como, às vezes, a ferritina sérica pode atuar como um reagente de fase aguda, pode-se usar o receptor de ferritina ou transferrina sérica eritrocitária para o diagnóstico.

Tratamento
O mais importante é tratar a doença de base. Uma vez que as anemias geralmente são leves, normalmente as transfusões não são necessárias, e com freqüência, a EPO recombinante corrige-as com poucas ou sem transfusões. Como ocorrem tanto a produção reduzida como a resistência da medula à EPO, especialmente em pacientes com câncer, as doses são um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3 vezes/semana) que as utilizadas na insuficiência renal. É provável uma boa resposta se, após 2 semanas de tratamento, a Hb aumentou > 0,5g/dL e a ferritina sérica está < 400ng/mL. É necessária a suplementação de Fe para assegurar uma resposta adequada à EPO.

ANEMIAS NORMOCRÔMICASNORMOCÍTICAS
A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficiência medular), resulta em anemias normocrômicas-normocíticas, que se caracterizam por RDW normal e reticulocitopenia (ou seja, liberação diminuída de células), e a não expansão da massa eritróide em resposta
à anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem a hipoproliferação, hipoplasia e mielotísica.

Anemias hipoproliferativas
São anemias causadas por resposta deficiente ou ausente à EPO e a estímulos humorais da citocina relacionados.

O mecanismo fisiopatológico das anemias hipoproliferativas parece ser a diminuição de produção relativa ou absoluta de eritropoietina ou um estado hipometabólico com resposta prejudicada à EPO. Conforme mencionado anteriormente, as anemias por deficiência de Fe e da doença crônica são hipoproliferativas, uma vez que apresentam hiperplasia eritróide restrita e diminuição da produção de EPO e da responsividade medular. A hipoproliferação está comumente associada a anemias de doença renal, estados hipometabólicos (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituitarismo) e insuficiência protéica, todos reduzem a produção de EPO.

ANEMIA DA DOENÇA RENAL
A gravidade da anemia correlaciona-se com a extensão da disfunção renal. A produção renal de EPO geralmente equipara-se à função excretora renal; ocorre anemia quando o “clearance” de creatinina é < 45mL/min. A produção diminuída de eritropoietina, resultante de EPO reduzida é expressa como reticulocitopenia periférica e resposta medular subnormal (ausência de hiperplasia eritróide para o grau de anemia). As lesões renais primárias da região glomerular (por exemplo, amiloidose, nefropatia diabética) geralmente resultam em anemia mais grave, devido a seu grau de insuficiência excretora.

O termo anemia da insuficiência renal refere-se apenas ao mecanismo hipoeritropoieticonêmico hipoproliferativo, mas outros mecanismos podem aumentar a gravidade deste distúrbio. Na uremia, é comum a hemólise leve; sua base é incerta, mas está relacionada com a retenção dos “debris metabólicos da uremia” que, de alguma forma, lesam as hemácias. Menos comum, porém, mais facilmente reconhecível, é a anemia associada à fragmentação de hemácias (anemia hemolítica traumática), que ocorre quando o endotélio renal vascular é lesado (por exemplo, na hipertensão maligna, poliarterite nodosa ou necrose cortical aguda). A hemólise traumática pode ser reconhecida no esfregaço de sangue periférico pela fragmentação de hemácias e geralmente com trombocitopenia associada. Em crianças, esta pode ser uma doença aguda, geralmente fatal e chamada de síndrome hemoliticourêmica (ver PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICASÍNDROME HEMOLITICOURÊMICA no Cap. 133).

O tratamento é dirigido para a doença renal de base. Caso se restabeleça a função renal adequada, corrige-se a anemia. Em pacientes em diálise a longo prazo, ocorre eritropoiese aumentada, mas esta raramente reverte-se ao normal. A EPO humana recombinante, iniciando-se com 50 a 100U/kg IV ou s.c. 3 vezes por semana é o tratamento de escolha. Devem ser administrados suplementos de Fe para se atingir uma resposta adequada à EPO. Virtualmente, todos os valores eritrocitários aumentarão até o normal, ou quase, em 8 a 12 semanas. A manutenção em doses reduzidas (cerca de metade da dose de indução) pode ser dada 1 a 3 vezes/semana. As transfusões raramente são indicadas, exceto quando se desenvolvem sinais e sintomas cardiopulmonares.

ANEMIA DA DEPLEÇÃO PROTÉICA
Os achados laboratoriais e clínicos imitam aqueles dos estados hipometabólicos e da hipoeritropoietinemia. O mecanismo foi relacionado com o hipometabolismo geral. O papel exato da proteína na hematopoiese não é claro.

Anemia aplástica
(Anemia hipoplástica)
É a anemia resultante da perda de precursores eritróides devido a defeito no “pool” de célulastronco ou a lesão ao microambiente que mantém a medula, e quase sempre com valores de VCM próximos ao limite superior.

O termo anemia aplástica, implica comumente em pan-hipoplasia da medula com leucopenia e trombocitopenia associadas. Esta confusão na nomenclatura levou ao termo aplasia pura de hemácias, que define a redução acentuada e seletiva ou a ausência dos precursores eritróides. Embora ambos os distúrbios sejam incomuns, a anemia aplástica é mais comum.

Etiologia e patogênese
Cerca de metade dos casos de anemia aplástica verdadeira (mais comum em adolescentes e adultos jovens) é idiopática. As causas reconhecidas são os agentes químicos (por exemplo, benzeno, arsênico inorgânico), radiação e drogas (por exemplo, antineoplásicos, antibióticos, drogas antiinflamatórias não esteróides [DAINE], anticonvulsivantes). O mecanismo é desconhecido, mas a base parece ser uma hipersensibilidade seletiva (talvez genética). Uma forma muito rara de anemia aplástica, anemia de Fanconi (um tipo de anemia aplástica familiar com alteração óssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentação marrom da pele), ocorre em crianças com cromossomos anormais. Portanto, não é feito um diagnóstico específico até sobrevir alguma doença. Tais doenças (especialmente infecções agudas ou distúrbios inflamatórios) podem resultar em citopenias periféricas. Com o desaparecimento do evento causal, os valores periféricos retornam ao normal, independentemente da massa medular reduzida.

A aplasia pura de hemácias implica em um mecanismo que, seletivamente, destrói os precursores eritróides. A eritroblastopenia aguda é um desaparecimento reversível breve de precursores eritróides na medula, durante uma variedade de doenças virais agudas, especialmente em crianças. A infecção por parvovírus humano parece ser a causa mais comum desse evento. Esta pode ser reconhecida fortuitamente, uma vez que a anemia tem uma duração maior que a infecção aguda. A aplasia crônica de hemácias tem sido associada a distúrbios hemolíticos (eritroblastopenia aguda), timomas e lesão imunológica e menos freqüentemente a drogas (por exemplo, tranqüilizantes, anticonvulsivantes), toxinas (fosfatos orgânicos), deficiência de riboflavina e leucemia linfocítica crônica. Uma forma congênita rara, a síndrome de Blackfan-Diamond, que se pensava originalmente manifestar-se na infância, tem sido diagnosticada na idade adulta. A presença de anormalidades ósseas dos polegares ou dedos e baixa estatura sugerem o diagnóstico.

Sintomas, sinais e achados laboratoriais
Apesar do início da anemia aplástica ser geralmente insidioso, em geral, ocorrendo durante semanas ou meses após a exposição a uma toxina, ocasionalmente é explosivo. Os sinais variam com a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais da anemia usualmente são graves. A palidez cérea da pele e das membranas mucosas é característica. Os casos crônicos podem mostrar considerável pigmentação marrom da pele.

Pode ocorrer trombocitopenia grave, com sangramento das membranas mucosas e da pele. São freqüentes as hemorragias do fundo de olho. A agranulocitose, com infecções potencialmente fatais, é comum. Não há esplenomegalia, a não ser que induzida por hemossiderose transfusional.

As hemácias são normocrômicas e normocíticas (algumas vezes, marginalmente macrocíticas).

A contagem de leucócitos < 1.500/μL3 é comum, a redução ocorre principalmente nos granulócitos. As plaquetas, em geral, estão acentuadamente reduzidas. Os reticulócitos estão diminuídos ou ausentes, mesmo quando há hemólise coexistente. O aspirado de medula óssea é acelular. O Fe sérico está elevado.

Os sintomas da aplasia pura de hemácias são geralmente mais leves e relativos ao grau da anemia ou ao distúrbio de base. A celularidade e a maturação da medula podem ser normais, exceto pela ausência completa de precursores eritróides.

Tratamento
A globulina antitimocítica (ATG) eqüina, em dose de 15mg/kg diluída em 500mL de solução salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias consecutivos, tem produzido respostas em cerca de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento de escolha para pacientes idosos ou aqueles sem um doador compatível. Como a ATG é um produto biológico, podem ocorrer reações alérgicas e doença do soro; todos os pacientes necessitam de teste cutâneo (para identificar alergia a soro eqüino) e corticosteróides concomitantes (prednisona 40mg/m2 ao dia VO iniciando no 7º dia, por 10 dias ou até cederem os sintomas). A ciclosporina (5 a 10mg/kg ao dia VO) é tão eficaz quanto a ATG e tem produzido uma resposta em cerca de 50% onde a ATG falhou, sugerindo que seu mecanismo de ação pode ser diferente. A combinação de ciclosporina e ATG também é eficaz. Atualmente, a eficácia desses agentes limitou o transplante aos casos muito graves ou que não obtiveram resposta. Os pacientes não responsivos ao tratamento com ATG ou ciclosporina podem responder ao tratamento com citocinas (EPO, fator estimulante de colônia de granulócitos ou fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos).

O transplante de medula óssea de um gêmeo idêntico ou parente HLA-compatível é um tratamento comprovado da anemia aplástica, particularmente naqueles < 30 anos de idade. No diagnóstico, devem-se avaliar os irmãos quanto à compatibilidade dos antígenos linfocíticos humanos (HLA). Como as transfusões sangüíneas representam um risco para um transplante satisfatório subseqüente, os produtos sangüíneos devem ser utilizados somente quando essenciais.

A aplasia pura de hemácias tem sido satisfatoriamente tratada com imunossupressores (prednisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especialmente quando uma base imunológica está implicada. Já que os pacientes com aplasia pura de hemácias, associada a timoma, melhoram após timectomia, deve-se pesquisar a presença de tal lesão através de tomografia computadorizada (TC), devendo-se considerar a cirurgia.

Anemia mielotísica
É a anemia causada por infiltração e substituição do espaço medular normal por células anormais ou não hematopoiéticas.

Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a presença de hemácias nucleadas no esfregaço são as marcas registradas da anemia mielotísica; também se observam células mielóides imaturas. Estes achados ocorrem quando existe substituição da medula por neoplasias infiltrativas, doenças granulomatosas (lipídeos), doenças do armazenamento ou fibrose.

Os termos descritivos utilizados nesta anemia podem causar confusão. A metaplasia mielóide refere-se à hematopoiese extramedular no fígado, baço ou linfonodos, que pode acompanhar a mielotísica de qualquer causa. A mielofibrose, substituição da medula por faixas de tecido fibroso, pode ser idiopática ou secundária. Um termo antigo, metaplasia mielóide agnogênica, indica mielofibrose primária com ou sem hematopoiese extramedular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova formação óssea) associa-se à mielofibrose.

Etiologia e patogênese
Existe uma hipótese de que esta forma de anemia é a seqüela lógica de uma quantidade diminuída de tecido hematopoiético funcionante. Outros fatores considerados, mas não comprovados, incluem um defeito metabólico relacionado com a doença de base e, em alguns casos, com a eritrofagocitose.

A causa mais comum é a metástase para a medula óssea oriunda de tumores primários (mais freqüentemente da mama, ou próstata, com menos freqüência, rins, pulmões, supra-renais ou tireóide). Nos distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, estágio final ou de exaustão da policitemia vera, leucemia mielocítica crônica, mielofibrose) pode-se observar anemia mielotísica Em todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas a mielofibrose verdadeira é um defeito de célula-tronco em que a fibrose é reativa a outros eventos. Em crianças, uma causa rara é a doença de Albers-Schönberg.

Sintomas e sinais
Em casos graves, podem estar presentes sintomas da anemia e da doença de base. A esplenomegalia pode ser maciça e associada à hepatomegalia. A pressão da esplenomegalia pode estar apresentando sintomas, particularmente em pacientes com mielofibrose ou doenças do armazenamento. A substituição da medula por tumores malignos raramente se associa a aumento de volume de um órgão, e a hematopoiese é modesta. Essa doença metastática quase sempre é sugerida por leucoeritroblastose no sangue periférico.

Achados laboratoriais
A anemia, em geral, moderadamente grave, é caracteristicamente normocítica, mas pode ser levemente macrocítica. As medidas da eritropoiese apresentam valores normais ou aumentados, em alguns casos. O ciclo vital das hemácias geralmente está reduzido. As alterações na morfologia eritrocitária podem revelar extrema variação de tamanho e forma; no sangue periférico, também são freqüentes as hemácias nucleadas (na maioria normoblastos) e leucócitos imaturos. O termo leucoeritroblástico aplica-se a este padrão celular, que resulta da ruptura dos sinusóides medulares e liberação de células imaturas ou de hematopoiese extramedular. A policromatofilia e a reticulocitose estão quase sempre presentes. A reticulocitose, que pode ser causada pela liberação prematura de reticulócitos da medula ou de sítios extramedulares, não é necessariamente um índice de regeneração sangüínea aumentada. A contagem de leucócitos pode ser normal, reduzida ou aumentada. A contagem de plaquetas geralmente é baixa, podendo-se observar plaquetas gigantes e de forma bizarra.

Os estudos cinéticos com Fe marcado podem indicar atividade hematopoiética no baço e no fígado. A medula pode ser difícil de ser obtida através de aspiração; os achados variam de acordo com a doença de base. A biópsia de medula, com o uso de trépanos, geralmente é necessária para o estabelecimento do diagnóstico.

Os raios X revelam lesões osseiformes (mielosclerose) características de mielofibrose de longa duração ou outras alterações ósseas (ou seja, lesões líticas ou osteoblásticas de uma neoplasia), sugerindo a causa da anemia.

Tratamento
O distúrbio de base deve ser tratado. Nos casos idiopáticos, o tratamento é de suporte. Indicam-se transfusões, se a anemia produzir sintomas cardiovasculares. Na mielofibrose primária, a EPO ou os androgênios e os corticosteróides foram utilizados como tentativa de aumentar a produção de hemácias ou de diminuir a hemólise; observaram-se apenas respostas modestas. A hidroxiuréia (500mg ao dia ou em dias alternados) diminui o tamanho do baço e aumenta os valores eritrocitários em muitos pacientes, mas a resposta requer 6 a 12 meses de tratamento.

Mielodisplasia
A anemia é comumente uma característica proeminente da mielodisplasia (ver Cap. 138). Ela é normocrômica-normocítica e associa-se a um menor grau de atividade eritróide na medula, a alterações megaloblastóides e displásicas e, algumas vezes, a números aumentados de sideroblastos anelados, como observado anteriormente. Com freqüência, a anemia sintomática pode ser tratada com terapia de EPO. É particularmente bem-sucedida em pacientes cujos níveis de EPO sérica são menores do que o esperado para o grau de anemia. Uma vez que a eritropoiese defeituosa está presente e a anemia não é causada por diminuição da secreção de EPO, são necessárias doses farmacológicas; cerca de 50% de pacientes respondem, eliminando assim a necessidade de transfusões.

ANEMIA MACROCÍTICA NÃO MEGALOBLÁSTICA
A forma não megaloblástica da anemia macrocítica (ou seja, VCM > 95fL/célula) é heterogênea, na qual as alterações macrocíticas periféricas não estão associadas com as características laboratoriais, bioquímicas e clínicas típicas da megaloblastose.

A anemia macrocítica não megaloblástica ocorre em vários estados clínicos, nem todos conhecidos. A macrocitose com excesso de membrana eritrocitária ocorre em pacientes com doença hepática crônica, nos quais a esterificação do colesterol é defeituosa. Como a modelagem da membrana eritrocitária ocorre no baço, após liberação de células da medula, as hemácias podem estar levemente macrocíticas após esplenectomia, embora essas alterações não estejam associadas com a anemia. A ingestão crônica de álcool tem-se associado com os índices macrocíticos eritrocitários (geralmente VCM de 95 a 105fL/célula); essas alterações não são causadas por deficiência de ácido fólico ou outro mecanismo metabólico identificável. Há macrocitose leve também na anemia aplástica (ver anteriormente), especialmente quando ocorre a recuperação. Em cada uma dessas circunstâncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanismos da macrocitose, e a medula não se encontra megaloblástica. Uma evidência adicional para a base da macrocitose é a ausência de macrovalócitos típicos no esfregaço periférico e o aumento da RDW, típico da anemia megaloblástica clássica.

Finalmente, as alterações macrocíticas são comuns na mielodisplasia, na qual a heterogeneidade celular é enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentuada. A medula óssea contém precursores eritróides megaloblastóides (também comuns na doença hepática avançada), o que denota padrões de cromatina nuclear densos e grosseiros que diferem das alterações da anemia megaloblástica típica.

ANEMIAS MACROCÍTICAS MEGALOBLÁSTICAS
Os estados megaloblásticos resultam de uma síntese defeituosa de DNA. A síntese de RNA continua, resultando em aumento da massa citoplasmática e maturação. As hemácias macrovalocíticas entram na circulação e todas as células apresentam dispoiese, na qual a maturidade citoplasmática é maior que a maturidade nuclear, produzindo megaloblastos na medula. A dispoiese aumenta a morte celular intramedular (eritropoiese ineficaz) com resultantes hiperbilirrubinemia indireta e hiperuricemia.

Como a dispoiese afeta todas as linhagens celulares, podem ocorrer leucopenia e trombocitopenia com a anemia, embora geralmente tardias em seu desenvolvimento. Outra característica típica do estado megaloblástico é a reticulocitopenia decorrente da eritropoiese. A hipersegmentação dos leucócitos polimorfonucleares é um achado padrão dos estados megaloblásticos; o mecanismo de sua produção é desconhecido. Além do reconhecimento morfológico das alterações megaloblásticas, o teste de supressão de desoxiuridina pode demonstrar a síntese defeituosa de DNA em nível bioquímico.

Os mecanismos que causam os estados megaloblásticos, na maioria das vezes, incluem deficiência ou utilização defeituosa da vitamina B12 ou de ácido fólico; drogas citotóxicas (geralmente antineoplásicas ou imunossupressoras), que interferem na síntese de DNA, e uma forma neoplásica autônoma rara, a síndrome de Di Guglielmo, considerada como uma mielodisplasia que se converte em uma forma de leucemia mielóide aguda. A identificação da etiologia e dos mecanismos fisiopatológicos das anemias megaloblásticas é crucial.

Anemia causada por deficiência de vitamina B12
A molécula da vitamina B12 consiste do nucleotídeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em ângulos retos a quatro anéis de pirrol com um átomo de cobalto (núcleo corrina). Na natureza ocorrem diversas cobalaminas (compostos da vitamina B12), que variam apenas no ligante unido ao átomo de cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e doses diárias recomendadas).

A metilcobalamina (MeCbl) e adenosilcobalamina (AdoCbl), coenzimas fisiológicas da cobalamina, desempenham os papéis químicos da B12. A MeCbl age no metabolismo do ácido nucléico sendo o co-fator envolvido na síntese defeituosa do DNA. A AdoCbl serve como um sistema varredor para o catabolismo de aminoácidos alifáticos, membranas lipídicas e precursores do propionato; ela pode ser o co-fator envolvido na síntese alterada e reparo da mielina.

A vitamina B12 está disponível na carne e alimentos protéicos animais. Sua absorção é complexa; ocorre no íleo teminal e requer um fator intrínseco, secreção das células parietais da mucosa gástrica, para o transporte através da mucosa intestinal. A vitamina B12 alimentar liga-se a proteínas ligantes (ligantes R) na saliva, os quais protegem a vitamina B12 no amiente ácido do estômago. Quando o complexo B12 (ligantes R-B12) entra no intestino delgado, é clivado pelas enzimas pancreáticas e a vitamina B12 liga-se ao fator intrínseco.

A vitamina B12 está presente no plasma com MeCbl, 5’-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, ligadas a proteínas específicas, ranscobalaminas I e II. A transcobalamina I é uma forma de armazenamento, ao passo qe a transcobalamina II é aproteína fisiológica de transporte de B12. A concentração plasmática de vitamina B12 é normalmente de 200 a 750pg/mL (150 a 550pmol/L), o que representa apenas cerca de 0,1% do conteúdo corpóreo total de B12, a maior parte no fígado. A excreção ocorre principalmente pela bile e, em menor extensão, pelos rins. A perda diária total é de 2 a 5μg; ocorre alguma reutilização êntero-hepática.

Devido à lenta taxa de utilização e às reservas consideráveis de vitamina B12, a deficiência (uma queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nível sérico < 150pg/mL [< 110pmol/L]), geralmente leva de meses a anos para aparecer. As reservas de B12, no fígado, normalmente, são suficientes para manter as necessidades fisiológicas durante 3 a 5 anos na ausência de fator intrínseco e, por um período de vários meses a 1 ano, na ausência da capacidade total de reabsorção êntero-hepática. Entretanto, quando as reservas hepáticas podem estar limitadas e a demanda da taxa de crescimento é alta, alterações hematológicas e neurológicas são passíveis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na amamentação em mães vegetarianas).

Etiologia e fisiopatologia
A absorção diminuída de B12 é o principal mecanismo fisiopatológico e pode ser causada por um dentre diversos fatores (ver TABELA 127.5 e Cap. 30).

A anemia causada por deficiência de vitamina B12 é, freqüentemente, utilizada como sinônimo de anemia perniciosa. Classicamente, o termo anemia perniciosa define a deficiência de B12 causada por perda de secreção de fator intrínseco (ver GASTRITE no Cap. 23). A competição pela disponibilidade de B12 e clivagem de fator intrínseco pode ocorrer na síndrome da alça cega (devido à utilização bacteriana de B12) ou na infestação por tênia do peixe. Os sítios absortivos podem estar congenitamente ausentes ou destruídos por enterite regional inflamatória ou ressecção cirúrgica. As causas menos comuns de deficiência de absorção de B12 incluem pancreatite crônica, síndromes de malabsorção, certas drogas (por exemplo, drogas orais de quelantes do cálcio, ácido aminossalicílico, biguanidas), ingestão inadequada de B12 (geralmente em vegetarianos) e, muito raramente, aumento do metabolismo da B12 no hipertireoidismo de longa duração. Uma causa muito comum de deficiência de B12, na velhice, é a absorção inadequada de alimentos ligados à B12 na ausência de um dos mecanismos anteriores; a B12 é absorvida, mas a liberação de alimentos ligados à B12 é defeituosa. As alterações degenerativas no sistema nervoso são referidas como doença sistêmica combinada. As alterações degenerativas na substância branca cerebral e nervos periféricos, envolvendo axônios e bainhas mielínicas, geralmente precedem as alterações degenerativas nas colunas posteriores e trato corticospinhal. Os neurônios corticais também podem degenerar-se, mas as alterações neuronais são em menor número em comparação com aquelas dos tratos mielínicos. Ocasionalmente, os nervos ópticos estão envolvidos.

Sintomas e sinais
Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e progressivamente, quando se esgotam as grandes reservas hepáticas de B12. Ela é geralmente mais profunda do que o indicado pelos sintomas, já que sua evolução lenta pode suscitar uma adaptação fisiológica. Ocasionalmente, observam-se esplenomegalia e hepatomegalia. Diversas manifestações gastrointestinais podem estar presentes, incluindo anorexia, constipação intermitente, diarréia e dor abdominal mal localizada.

A glossite, geralmente descrita como queimação da língua, pode ser um sintoma inicial. É comum uma perda de peso considerável. Entre os sinais raros, pode-se observar febre de origem desconhecida, que responde rapidamente ao tratamento com B12.

O envolvimento neurológico pode estar presente, mesmo na ausência de anemia. Isto é particularmente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O envolvimento mais comum é o de nervos periféricos, seguido da medula espinhal. Os sintomas neurológicos ocasionalmente precedem as anormalidades hematológicas (ou ocorrem na sua ausência, particularmente à ingestão de ácido fólico).

Nos estágios iniciais, a perda periférica da sensação vibratória e sentido de posição das extremidades acompanha-se de fraqueza e perda de reflexo de leves a moderadas. Nos estágios finais, surgem espasticidade, respostas de Babinski, perda mais grave da sensação proprioceptiva e vibratória nas extremidades inferiores e ataxia. As sensações tátil, álgica e de temperatura estão incomumente prejudicadas. As extremidades superiores são envolvidas posteriormente e com menos consistência que as inferiores. Alguns pacientes também apresentam irritabilidade e leve depressão. Pode ocorrer cegueira às cores azul-amarelada. Em casos avançados, podem ocorrer paranóia (loucura megaloblástica), delírio, confusão, ataxia espástica e, às vezes, hipotensão postural.

Diagnóstico e achados laboratoriais
A doença sistêmica combinada deve ser diferenciada das lesões medulares compressivas e da esclerose múltipla. O diagnóstico precoce é importante, já que os defeitos neurológicos ficam irreversíveis se persistirem por meses ou anos.

A anemia é macrocítica, com VCM > 100fL. O esfregaço mostra macrovalocitose, aniso e poiquilocitose. Conforme esperado, a RDW é alta. São comuns os corpúsculos de Howell-Jolly (fragmentos residuais do núcleo). A não ser que o paciente seja tratado, haverá reticulocitopenia. A hipersegmentação dos leucócitos granulares é um dos achados mais precoces; a neutropenia desenvolve-se mais tardiamente. A trombocitopenia está presente em cerca de metade dos casos graves e as plaquetas geralmente apresentam tamanho e forma bizarros. A medula óssea mostra hiperplasia eritróide e alterações megaloblásticas. A bilirrubina sérica indireta pode estar elevada devido à eritropoiese ineficaz e sobrevida reduzida das hemácias. A desidrogenase láctica (DHL) comumente é muito elevada, o que indica hematopoiese significativamente ineficaz e hemólise aumentada. Geralmente, ocorre aumento da ferritina sérica (> 300ng/mL), consistente com a hemólise.

O ensaio de vitamina B12 é o método mais comumente utilizado para estabelecer a deficiência desta vitamina como a causa da megaloblastose. Embora ocorram valores falsos-negativos, em geral, níveis < 150pg/mL (< 110pmol/L) são indicações confiáveis de deficiência de B12. Geralmente, a anemia ou a deficiência neurológica é evidente com níveis de B12 < 120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos limítrofes (150 a 250pg/mL [110 a 180pmol/L], e quando o julgamento clínico sugere a presença de deficiência de B12, outros testes podem suplementar o ensaio de B12. A deficiência tecidual de B12 resulta em acidúria metilmalônica (e propiônica), assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem um teste muito sensível da deficiência de B12. O ensaio do ácido metilmalônico sérico tornou-se o padrão ouro para o diagnóstico de casos suspeitos de valores falsos-negativos potenciais, particularmente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes apresentam valores normais de vitamina B12 sérica, apesar da evidência de deficiência tecidual B12. Um ensaio menos comum é a medida do conteúdo de transcobalamina II-B12, que identifica um equilíbrio negativo de B12 quando a transcobalamina IIB 12 é < 40pg/mL (< 30pmol/L).

Após estabelecida a deficiência de B12, deve-se identificar o mecanismo fisiopatológico responsável. Podem-se identificar auto-anticorpos contra as células gástricas parietais em 80 a 90% dos pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator intrínseco são os mais importantes para o diagnóstico, os quais podem ser encontrados no soro da maioria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do anticorpo contra o fator intrínseco é simples, mas deve ser feito quando o paciente não recebeu B12 nos cinco dias precedentes. Na maioria dos pacientes com anemia perniciosa está presente a acloridria. A análise gástrica mostra um pequeno volume de secreções gástricas (aquilia gástrica) com pH > 6,5; a acloridria é confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2 após a administração de histamina. A ausência de secreção de fator intrínseco é a base da anemia perniciosa típica; o fator intrínseco deve ser pesquisado nas secreções gástricas colhidas independentemente do pH, já que pode ocorrer discordância entre a secreção de ácido e a de fator intrínseco.

O teste de Schilling mede a absorção de B12 radioativa com e sem fator intrínseco. Ele é particularmente útil para o estabelecimento do diagnóstico em pacientes que foram tratados e estão em remissão clínica, e nos quais a validez do diagnóstico é duvidosa. O teste é realizado com a administração por via oral de B12 radiomarcada, seguida, após 1 a 6h, de uma dose parenteral “flushing” (1.000μg) de B12 para evitar o armazenamento  hepático de B12 radioativa; a porcentagem de material radiomarcado encontrado na coleta da urina de 24h é então medida (normalmente > 9% da dose administrada). A excreção urinária diminuída (< 5% se a função renal estiver normal) dá suporte ao diagnóstico de absorção diminuída de vitamina B12. Este teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling II), utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator intrínseco suíno. A correção da excreção reduzida observada no Schilling I dá suporte ao diagnóstico de ausência de fator intrínseco como mecanismo fisiopatológico para a B12 baixa. A não correção da excreção sugere um mecanismo de malabsorção GI (por exemplo, espru). O Schilling III pode ser realizado após um esquema de 2 semanas de um antibiótico por via oral. Como o teste faz com que haja repleção de B12, ele deve ser realizado após o término de todos os estudos e ensaios terapêuticos planejados. Uma vez que o teste de Schilling não mede a absorção do alimento ligado à B12, ele não detectará a liberação defeituosa deste no paciente idoso.

Devido à incidência aumentada de câncer gástrico em pacientes com anemia perniciosa, aconselha-se a realização de raios X do trato GI no diagnóstico. Estes podem revelar também outras causas de anemia megaloblástica (por exemplo, divertículos intestinais ou alças cegas, ou padrões anormais do intestino delgado característicos de espru). Devem-se realizar radiografias subseqüentes, quando os achados clínicos (ou seja, sintomas, teste positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugerirem uma alteração no estado do estômago; não é completamente claro o papel da endoscopia ou dos raios X periódicos.

Tratamento
A quantidade de B12 retida pelo organismo é proporcional à quantidade administrada. O cálculo da quantidade terapêutica específica de B12 necessária é difícil, uma vez que a repleção deve incluir a restauração das reservas hepáticas (normalmente de 3.000 a 10.000μg), período no qual a retenção de B12 declina. Em geral, administram-se 1.000μg de vitamina B12 IM 2 a 4 vezes por semana até serem corrigidas as alterações hematológicas, e então é administrada mensalmente. De forma alternativa, (menos comumente), a B12 por via oral pode ser administrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao dia). Apesar da correção hematológica ocorrer geralmente em 6 semanas, a melhora das alterações neurológicas pode levar até 18 meses. A administração de ácido fólico (ao invés de B12) é contra-indicada em um paciente com depressão de B12, uma vez que pode resultar em déficit neurológico fulminante. A terapia com Fe por via oral é realizada, caso se diagnostique deficiência de Fe por ausência de Fe corável na medula óssea, ou outros parâmetros (por exemplo, ferritina sérica < 200ng/mL), antes do tratamento com B12. A terapia de manutenção com B12 deve continuar durante toda a vida, a não ser que o mecanismo fisiopatológico de sua deficiência seja corrigido.

DEPENDÊNCIA DE VITAMINA B12
Foram relatados vários distúrbios congênitos específicos do metabolismo dependente de vitamina B12, causando anemia megaloblástica. Em cada um deles há um defeito na captação celular do precursor da vitamina; na conversão da vitamina na forma de coenzima; ou na interação entre coenzima e apoenzima. O metabolismo do ácido metilmalônico geralmente está afetado, com grandes quantidades excretadas na urina, e os pacientes (geralmente lactentes) se apresentam com uma acidose metabólica grave sem explicação. Estes distúrbios, em geral, respondem a doses maciças de B12 (1.000μg ao dia IM).

Anemia causada por deficiência de folato
Muitas plantas e tecidos animais contêm ácido fólico (ácido pteroilglutâmico, folacina) como metil ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para fontes e recomendações dietéticas). Na forma tetraidro, os folatos atuam como coenzimas para processos onde há transferência de uma unidade de carbono (por exemplo, na biossíntese de nucleotídeo purínico e pirimidínico), nas conversões de aminoácidos (por exemplo, histidina em ácido glutâmico através do ácido formiminoglutâmico) e na geração e uso de formato.

A absorção ocorre no duodeno e jejuno superior. Nas células epiteliais, os poliglutamatos alimentares são reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam-se a proteínas e são transportados como metiltetraidrofolato. Os níveis séricos variam de 4 a 21ng/mL (9 a 48nmol) e refletem intimamente o consumo dietético. O folato eritrocitário (normal de 225 a 640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], corrigido para o volume celular de 45%) é um melhor indicador do estado do folato tecidual. O folato corpóreo total é de aproximadamente 70mg, sendo um terço encontrado no fígado. Cerca de 20% do folato ingerido é excretado sem absorção, juntamente com 60 a 90μg ao dia não reabsorvidas da bile.

Etiologia e fisiopatologia
As causas de falta de folato estão relacionadas na TABELA 127.6.

O cozimento por tempo prolongado destrói os folatos, abundantes nos alimentos como vegetais folhosos verdes, leveduras, fígado e cogumelos. As reservas do fígado fornecem um suprimento somente por 2 a 4 meses na ausência de ingestão. O consumo dietético limítrofe de folato é comum. O álcool interfere no seu metabolismo intermediário, na absorção intestinal e na recuperação êntero-hepática. Assim, as pessoas que fazem dietas marginais (como “chá e torradas” e alcoólatras crônicos) são propensos a desenvolver anemia macrocítica devido à deficiência de folato, assim como aqueles com doença hepática crônica. Como o feto obtém o folato das reservas maternas, as mulheres grávidas são suscetíveis a desenvolver anemia megaloblástica.

A malabsorção intestinal é uma outra causa comum de deficiência de folato (ver Cap. 30). No espru tropical, a malabsorção é secundária à atrofia da mucosa intestinal, levando à falta de folato, mesmo doses diminutas geralmente corrigirão a anemia e a esteatorréia. A deficiência de folato pode se desenvolver em pacientes sob tratamento prolongado com anticonvulsivantes ou anticoncepcionais orais, devido à absorção diminuída, ou naqueles que estão recebendo antimetabólitos (metotrexato) e agentes antimicrobianos (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxazol), que interferem no metabolismo do folato. Finalmente, a demanda aumentada de folato ocorre na gestação e lactação; em pacientes com anemias hemolíticas crônicas ou psoríase naqueles em diálise por tempo prolongado.

Diagnóstico
As características clínicas primárias são as de anemia. A deficiência de folato é indistinguível da deficiência de B12 quanto aos achados do esfregaço periférico e da medula óssea, mas as lesões neurológicas (observadas na deficiência de B12) não ocorrem. O folato é crítico na formação do sistema nervoso, durante os períodos fetal e neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com graves deficiências neurológicas, quando não há consumo adequado de folato durante a gravidez. Outro sintoma neurológico incomum (síndrome das pernas inquietas da gravidez) também tem sido relacionado à deficiência de folato. Os principais estudos laboratoriais que diferenciam a deficiência de folato de outras formas de anemia megaloblástica revelam a depleção mensurável de folato. Os níveis séricos de ácido fólico < 4ng/mL (< 9nmol/L) sugerem deficiência; níveis baixos de folato eritrocitário (normal de 225 a 600ng/mL [510 a 1.360nmol/L]) identificam deficiência tecidual. (A variação do normal depende do método laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem resultados falsos-positivos e falsos-negativos. Portanto, a medida da homocisteína sérica provê a melhor evidência da deficiência tecidual. Entretanto, como a B12 utiliza a mesma via, tanto o ácido metilmalônico como a homocisteína devem ser medidos. O nível normal de ácido metilmalônico com um nível elevado de homocisteína confirma o diagnóstico de deficiência de folato.

Tratamento
Administra-se ácido fólico na dose de 1mg ao dia VO para reabastecer os tecidos. Mais ou menos 50μg ao dia de folato são necessárias, sendo 2 a 3 vezes mais na gravidez e na infância. (PRECAUÇÃO – Na anemia megaloblástica, é importante descartar a deficiência de vitamina B12, antes do tratamento com ácido fólico, que poderia melhorar a anemia, mas permitiria a progressão das lesões neurológicas associadas.) Em mulheres grávidas, especialmente aquelas com gravidez anterior associada ao feto ou bebê com defeito do tubo neural, a dose recomendada é 5mg ao dia.

Anemia causada por deficiência de vitamina C
A deficiência de vitamina C (ácido ascórbico) (ver também Cap. 3) é geralmente associada à anemia hipocrômica, mas pode ser normocítica ou, ocasionalmente, microcítica (com sangramento crônico). A deficiência ocasional de vitamina C está associada à deficiência de ácido fólico, a correção necessitará de vitamina C (500mg ao dia) e de ácido fólico (ver anteriormente).

ANEMIAS CAUSADAS POR HEMÓLISE EXCESSIVA
No final de seu ciclo de vida normal (ao redor de 120 dias), as hemácias são removidas pelos componentes do sistema fagocitário mononuclear, principalmente no baço, onde ocorre o catabolismo da Hb. A característica essencial da hemólise é a diminuição do ciclo vital das hemácias; ocorre anemia hemolítica quando a produção da medula óssea não consegue mais compensar a redução da sobrevida das hemácias.

Patogênese
A maior parte da hemólise ocorre no espaço extravascular; ou seja, nas células fagocitárias do baço, fígado e medula óssea. Pode resultar hemólise: 1. decorrente de anormalidades intrínsecas dos conteúdos das hemácias (Hb ou enzimas) ou das membranas (permeabilidade, estrutura ou conteúdo lipídico); 2. decorrente de problemas extrínsecos às hemácias (anticorpos séricos, trauma na circulação ou agentes infecciosos). O baço geralmente está envolvido; ele reduz a sobrevida das hemácias através da destruição de hemácias levemente anormais ou de células recobertas por anticorpos quentes. Se o baço estiver com volume aumentado, pode haver captura (seqüestro) mesmo de hemácias normais. Hemácias gravemente anormais ou aquelas recobertas por anticorpos ou por complemento (C3) frios são destruídas dentro da circulação ou no fígado, que pode (devido ao seu grande fluxo sangüíneo) remover eficientemente as células lesadas.

A hemólise intravascular é incomum; ela resulta em hemoglobinúria quando a Hb liberada no plasma excede a capacidade de ligação de Hb (por exemplo, haptoglobina) plasmática. A Hb é reabsorvida nas células tubulares renais, onde o Fe é convertido em hemossiderina, uma parte é assimilada para reutilização e outra atinge a urina quando as células tubulares descamam-se. A identificação de hemossiderinúria em uma amostra de urina fresca fornece clara evidência de hemólise intravascular.

Sintomas e sinais
As manifestações sistêmicas assemelham-se àquelas de outras anemias. A hemólise pode ser aguda, crônica ou episódica. A crise hemolítica (hemólise grave aguda) é rara e pode ser acompanhada por calafrios, febre, dor lombar e abdominal, prostração e choque. Em casos graves, a hemólise aumenta (icterícia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemólise, hemoglobinúria e hemossiderinúria) e a eritropoiese diminui (reticulocitose e medula óssea hiperativa). Nos estados hemolíticos crônicos, a anemia pode ser exacerbada por crise aplástica (insuficiência temporária da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infecção, freqüentemente por parvovírus.

Achados laboratoriais
A icterícia ocorre quando a conversão da Hb em bilirrubina excede a capacidade hepática de formação de bilirrubina glicuronídeo e de excretá-la na bile (ver também Cap. 38). Assim, há acúmulo de bilirrubina não conjugada (indireta). O catabolismo aumentado do pigmento também se manifesta pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobilinogênio na urina. Cálculos de pigmentos biliares freqüentemente complicam a hemólise crônica.

Embora a hemólise possa geralmente ser identificada pelos critérios simples descritos, o critério é a medida da sobrevida das hemácias, preferencialmente com um marcador não reutilizável como o cromo radioativo (51Cr). A medida da sobrevida das células radiomarcadas estabelece não somente a hemólise mas também, com a contagem de superfície corpórea, podem-se identificar os locais de seqüestro das hemácias, fornecendo assim opções diagnósticas e terapêuticas. Em geral, a meia-vida (de hemácias marcadas com 51Cr) de > 18 dias (normal, 28 a 32 dias) indica hemólise leve, suficiente para que uma medula normalmente responsiva seja capaz de manter os valores normais das hemácias. O termo anemia hemolítica compensada refere-se a uma medula que responde apropriadamente produzindo valores de hemácias próximos ao normal. Pode-se prever seqüestro esplênico seletivo, com a esperada correção, após a esplenectomia, quando as contagens de superfície revelam uma relação baço:fígado > 3:1 (normal de 1:1).

Outros testes (como o aumento indireto de hiperbilirrubinemia, do urobilinogênio fecal ou da produção de monóxido de carbono) ou evidências de correção (reticulocitose) dão suporte, mas não estabelecem a probabilidade de hemólise. Comumente observa-se DHL aumentada na hemólise.

O exame morfológico do sangue periférico pode mostrar evidências de hemólise (por exemplo, fragmentação, esferócitos) ou eritrofagócitos; estes achados auxiliam o estabelecimento do diagnóstico e do mecanismo (ou seja, hemólise intravascular). Outros testes para detecção das causas da hemólise incluem eletroforese de Hb, ensaios enzimáticos de hemácias, fragilidade osmótica, teste de antiglobulina direta (teste de Coombs), crioaglutininas e testes de hemólise ácida ou de lise com sacarose.

Diagnóstico
A classificação comum das anemias hemolíticas em intrínsecas e extrínsecas é, às vezes, clinicamente difícil de ser aplicada, uma vez que a sobreposição é comum. Uma abordagem seqüencial ao diagnóstico diferencial é a consideração da população de risco (ou seja, geográfica, genética, doença de base) para então se proceder à pesquisa dos mecanismos potenciais mais prováveis: 1. seqüestro de hemácias resultante de alterações no complexo vascular (ou seja, hiperesplenismo ou alguma forma de circuito extracorpóreo, tal como a diálise renal); 2. lesão imunológica (mediada por anticorpo quente ou frio); 3. lesão mecânica à membrana da hemácia (fragmentação de hemácias); 4. alterações da estrutura das hemácias (membranas anormais); 5. anormalidades metabólicas (enzimopatias); e 6. estados Hb anormais.

Embora as evidências morfológicas, sejam importantes no diagnóstico da maioria das anemias, têm valor limitado nas anemias hemolíticas. Os esferócitos são a melhor evidência de hemólise ativa de hemácias, uma vez que são esferóides devido à perda de massa da membrana. Os esferócitos são características comuns de sangue transfundido ou de anemia hemolítica por anticorpo quente, e, menos comumente, esferocitose congênita. Uma CHCM elevada pode ser a chave da presença de esferócitos. Uma CHCM alta (e VCM) também é observada na anemia hemolítica por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue é aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemente, imediatamente antes da contagem automática).

Tratamento
O tratamento é individualizado para o mecanismo hemolítico específico. A hemoglobinúria e a hemossiderinúria podem necessitar tratamento de reposição de Fe. A esplenectomia é benéfica quando o defeito das hemácias está associado a seqüestro esplênico seletivo.

HEMÓLISE CAUSADA POR DEFEITOS EXTRÍNSECOS DAS HEMÁCIAS
Não se pode identificar ou implicar a hemólise em uma anormalidade nem como causadora de defeitos extrínsecos nas hemácias; a destruição de hemácias relaciona-se a circunstâncias externas às mesmas. As células do doador são destruídas em uma taxa equivalente à das células autólogas.

Anemia causada por hiperatividade reticuloendotelial

HIPERESPLENISMO – ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA
O hiperesplenismo (ver também Cap. 141) é caracterizado por um mecanismo que produz esplenomegalia com filtração associada com o aumento da função fagocitária e da filtração de hemácias. Geralmente, com a anemia, ocorrem utras citopenias (leucopenia, trombocitopenia), simplificando o diagnóstico. Apesar do mecanismo primário ser uma ação mecânica semelhante à de uma peneira, tendo como conseqüência o seqüestro de hemácias, o grau de anemia também é constituído por um componente dilucional resultante da expansão do volume plasmático associado com esplenomegalia. Em algumas condições imunomediadas, o baço pode seqüestrar as hemácias e produzir anticorpos, sobrepondo assim um mecanismo imunológico à congestão.

Etiologia e patogênese
As doenças associadas à hiperplasia reticuloendotelial têm maior probabilidade de produzir hiperesplenismo, que também pode resultar de qualquer doença que produza esplenomegalia. O termo hiperesplenismo indica citopenia periférica, com hiperplasia da medula óssea, dos elementos reduzidos na circulação devido à hiperfunção esplênica e, implicitamente, corrigível através da esplenectomia.

Sintomas, sinais, diagnóstico e tratamento
A esplenomegalia é a característica principal do hiperesplenismo, e o tamanho do baço correlacionase diretamente ao grau de anemia. Pode-se esperar que o baço se estenda cerca de 2cm sob a margem costal para cada 1g de diminuição da Hb. Outros achados clínicos, em pacientes com esplenomegalia congestiva, são geralmente relacionados à doença de base. A não ser que coexista outro mecanismo para compor sua gravidade, a anemia e outras citopenias são modestas e assintomáticas.

O diagnóstico pode ser sugerido pela presença de outras citopenias (a contagem de plaquetas varia entre 50.000 e 100.000/μL e a de leucócitos entre 2.500 e 4.000/μL, com contagem diferencial normal). Como a anemia é produzida por seqüestro esplênico, não existem alterações morfológicas específicas. Os estudos de sobrevida de hemácias radiomarcadas com 51Cr mostram hemólise acelerada e seqüestro esplênico seletivo. É comum um volume plasmático expandido mensurável.

A terapia é dirigida à doença de base. Como a anemia é leve, raramente se indica esplenectomia.

Anemias causadas por anormalidades imunológicas
(Ver também discussão de anemia hemolítica autoimune [isoaglutinina] em REAÇÕES HEMOLÍTICAS no Cap. 129.)

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE
A anemia hemolítica auto-imune (AHAI) é identificada pela presença de auto-anticorpos que reagem com as hemácias. Estes anticorpos são detectados pelo teste de antiglobulina direta (teste de Coombs). A antiglobulina sérica é adicionada às hemácias lavadas do paciente; a aglutinação indica a presença de imunoglobulina ou componentes do complemento ligados às hemácias. Alternativamente, misturando-se o plasma do paciente com hemácias normais, detecta-se a presença de tais anticorpos (livres) no plasma (teste [de Coombs] de antiglobulina indireta). Em geral, a intensidade do teste de antiglobulina direta correlaciona-se com o número de moléculas de IgG ou C3 ligadas à hemácia e, embora não haja uma relação perfeita, correlaciona-se com a taxa de hemólise eritrocitária. Um teste de antiglobulina indireta positivo (por exemplo, presença de anticorpos anti-hemácias livres) na ausência de um teste direto positivo não indica hemólise imune; geralmente, define-se um aloanticorpo causado pela gravidez, transfusões anteriores ou reação cruzada com lectina. Até mesmo a identificação de um anticorpo quente não define a hemólise, uma vez que os doadores de sangue normais (1/10.000) apresentaram resultados positivos do teste.

A anemia hemolítica por anticorpos quentes é a forma mais comum de AHAI; é mais freqüente em mulheres que em homens. Os sintomas de apresentação são aqueles da anemia, pois comumente o início é abrupto. É comum a esplenomegalia leve. A anemia geralmente é grave e pode ser fatal; a CHCM é alta, consistente com o aumento de esferócitos e, no esfregaço, podese observar policromatofilia. A característica principal dessa doença é um teste de antiglobulina direta positivo de reagente quente; assim, encontram-se IgG e/ou C3 na superfície da hemácia 37°C (98,6°F). Estes anticorpos podem surgir espontaneamente, ou associados a certas doenças (lúpus eritematoso sistêmico [LES], linfoma, leucemia linfóide crônica), ou após estímulo por uma droga (por exemplo, α-metildopa, L-dopa). Eles também podem ocorrer como parte de um mecanismo temporário do hapteno, com drogas, tais como penicilina ou cefalosporinas em altas doses, nas quais o anticorpo é dirigido contra o complexo membrana-hemácia-antibiótico; a interrupção da droga resulta em desaparecimento da destruição acelerada. Existem três padrões de reação da antiglobulina direta: 1. A antiglobulina direta é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3. Não há fixação do complemento. Este padrão é observado na AHAI idiopática e nos casos induzidos por α-metildopa e penicilina. 2. A antiglobulina direta é positiva com anti-IgG e anti-C3. O complemento e o anticorpo são fixados. Este achado ocorre nos casos com LES e AHAI idiopática. Não ocorre nos casos associados a drogas. 3. A antiglobulina direta é positiva com anti-C3, mas negativa com anti-IgG. Isto ocorre na AHAI idiopática quando o anticorpo IgG é de baixa afinidade e em alguns casos associado a drogas, e nas formas criopáticas (doença por crioaglutinina e crio-hemoglobinúria paroxística).

Na AHAI, mediada por anticorpo quente, ocorre a hemólise primariamente no baço; hemoglobinúria e hemossiderinúria são muito raras. Embora os anticorpos possam apresentar alguma especificidade, em virtude de serem dirigidos contra um antígeno Rh, quase todos são pan-aglutininas, tornando difícil a reação cruzada. Em alguns casos típicos, a antiglobulina direta é negativa devido ao número de moléculas, por área de superfície da hemácia, ser muito pequeno ou porque a imunoglobulina na superfície é IgA ou IgM.

O tratamento de todas as anemias hemolíticas induzidas por drogas inclui a suspensão da droga, que diminui a taxa hemolítica. Com a α-metildopa e as drogas relacionadas, a hemólise geralmente cessa em 3 semanas; entretanto, o teste de Coombs positivo pode persistir por > 1 ano. Ocasionalmente, serão utilizados corticosteróides, se a hemólise induzida por drogas for muito grave. Com a penicilina e as drogas análogas, a hemólise cessa, assim que a droga é removida do plasma.

Os corticosteróides são o tratamento de escolha na AHAI idiopática; cerca de um terço dos casos terá uma resposta mantida após a interrupção do corticosteróide. Nos pacientes que recidivam após a suspensão do esteróide, ou naqueles que não respondem ao tratamento, realiza-se a esplenectomia (preferencialmente 2 semanas após a  administração da vacina pneumocócica e contra Haemophilus influenzae). Cerca de um terço a metade dos pacientes terão uma resposta mantida pela esplenectomia. Nos casos de hemólise fulminante, a troca de plasma tem sido eficaz. Para hemólise menor, mas descontrolada, as infusões de imunoglobulina têm proporcionado controle temporário. O tratamento prolongado com imunossupressores (inclusive ciclosporina) tem sido eficaz após terem falhado a corticoterapia e a esplenectomia.

A presença de anticorpos pan-aglutinantes torna válida o teste de compatibilidade do sangue de um doador difícil. Além disso, com freqüência, as transfusões resultam em sobreposição de um aloanticorpo ao anticorpo, acelerando assim a hemólise. Quando necessário, para a estabilidade cardiopulmonar, deverão ser administradas apenas em pequenas alíquotas (100 a 200mL por 1 a 2h, observando quanto à hemólise).

Doença por anticorpo frio (doença por crioaglutinina) – É a anemia hemolítica causada por autoanticorpos que reagem em temperaturas abaixo de 37°C (geralmente < 30°C [86°F]). A doença está associada a infecções (especialmente pneumonias por micoplasma e mononucleose infecciosa) e a estados linfoproliferativos; cerca de metade dos casos é idiopática, que é a forma comum nos adultos mais idosos. A apresentação clínica é aquela de uma anemia hemolítica aguda (mais comumente associada a infecções bacterianas ou virais) ou crônica (mais comum na forma idiopática). Podem estar presentes outros sintomas ou sinais criopáticos (por exemplo, acrocianoses, fenômeno de Raynaud, alterações oclusivas associadas ao frio).

As características laboratoriais são aquelas da hemólise extravascular; raramente, os casos são fulminantes e graves, associando-se a hemoglobinemia e hemossiderinúria. As características especiais incluem conglomerado de hemácias no esfregaço. A auto-aglutinação é refletida freqüentemente por um VCM aumentado e Hb falsamente baixa no registro dos instrumentos automáticos; o aquecimento manual do tubo e a recontagem resultam em valores significativamente mais próximos ao normal. A anemia geralmente é leve; a Hb geralmente é > 7,5g/dL. Os anticorpos frios geralmente são IgM que reagem contra glicoproteínas da membrana, chamadas de “i” para denotar as características eritrocitárias das células fetais, ou “I”, o padrão de membrana das células adultas. As crioaglutininas anti-i são vistas mais comumente na mononucleose infecciosa e no linfoma maligno do tipo célula grande. As aglutininas anti-I ocorrem na doença idiopática e após uma pneumonia por micoplasma. Em ambos os casos, a IgM ativa e liga o C3, e o grau de hemólise relaciona-se com a potência dessa ação e com a temperatura na qual o efeito é observado.

Quanto maior a temperatura (ou seja, mais próxima à do corpo) em que o anticorpo reage com a hemácia, maior a hemólise. Como a IgM solta-se facilmente das células, o teste de antiglobulina (teste de Coombs) direta geralmente identifica apenas o C3 fixado às células. Como esperado, a hemólise ocorre principalmente no sistema fagocitário mononuclear do fígado.

O tratamento é principalmente de suporte, em casos agudos, os quais geralmente são causados por infecção, como no caso da anemia auto-limitada. Em casos crônicos, geralmente a anemia é leve. O tratamento da doença de base controla a anemia. Em casos idiopáticos crônicos, a anemia é, geralmente, leve (Hb, 9 a 10g/dL), mas pode persistir por toda a vida. A prevenção da exposição ao frio geralmente é muito útil. A esplenectomia não tem valor. Os agentes imunossupressores têm sido modestamente eficazes. As transfusões devem ser feitas com cautela, aquecendo-se o sangue através de um aquecedor. A sobrevida das células autólogas pode ser melhor que a das células transfundidas, uma vez que o sangue administrado torna-se recoberto por anticorpos; as células autólogas já sobreviveram ao efeito dos anticorpos sobre as hemácias e os fragmentos fracos de C3 (C3d) em sua superfície não afetam a sobrevida das hemácias.

A crio-hemoglobinúria paroxística (síndrome de Donath-Landsteiner) é um tipo raro de doença da crioaglutinina. A hemólise ocorre minutos a horas após a exposição ao frio; a exposição pode ser localizada (como beber água gelada, lavar as mãos em água fria). A hemólise intravascular é causada por uma autohemolisina, que se une às hemácias em baixas temperaturas, realizando a lise das mesmas somente após o aquecimento. A crio-hemolisina é uma IgG 7S. A crio-hemoglobinúria paroxística causada pela  autohemolisina ativada pelo frio ocorre em alguns pacientes com sífilis congênita ou adquirida e o tratamento anti-sifilítico pode curá-la. Entretanto, a maioria dos casos ocorre após uma doença viral inespecífica ou em pacientes, sob outros aspectos, com boa saúde.

Os sintomas incluem grave dor lombar e nas pernas, cefaléia, vômitos, diarréia e eliminação de urina marrom-escura. Os achados incluem hemoglobinúria, anemia leve e reticulocitose moderada. A gravidade e rapidez do desenvolvimento da anemia variam amplamente.

Pode estar presente a hepatosplenomegalia. A hiperbilirrubinemia leve pode seguir-se à crise. O teste de antiglobulina direta é positivo durante as crises, mas negativo nos intervalos das mesmas. O teste de Donath-Landsteiner (DL) identifica o chamado anticorpo DL, que possui especificidade para o antígeno P na hemácia.

O tratamento consiste em evitar a exposição ao frio. A esplenectomia não tem valor. O tratamento imunossupressor tem sido eficaz, mas sua utilização deve ser restrita aos casos progressivos ou idiopáticos.

ANEMIA ASSOCIADA A COMPLEMENTO SENSÍVEL

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN; síndrome de Marchiafava-Micheli) – É um distúrbio raro caracterizado por hemólise e hemoglobinúria, esta última acentuada durante o sono. A HPN é mais comum em homens ao redor dos 20 anos, mas ocorre em qualquer idade.

A HPN é um defeito adquirido da membrana com sensibilidade não habitual ao C3 normal no plasma. O defeito é o resultado de falta de proteínas na membrana secundária à anormalidade de fixação de glicosil-fosfatidil-inositol, a qual é primariamente causada por biossíntese alterada; o gene responsável localiza-se no cromossomo X e é denominado gene PIG-A. O defeito da membrana resulta de um único “golpe” no gene; as manifestações clínicas resultam da falta de proteínas dependentes da fixação do glicosil-fosfatidil-inositol para sua expressão na superfície.

As crises podem ser precipitadas por infecção, administração de Fe, vacinas, ou menstruação. Pode haver dores lombar e abdominal, juntamente com esplenomegalia, hemoglobinemia, hemoglobinúria e sintomas de anemia normocítica grave. A perda de Hb urinária pode resultar em deficiência de Fe, mesmo que alguns órgãos, particularmente os rins, possam estar saturados de hemossiderina. A leucopenia e a trombocitopenia são comuns. A hemoglobinúria maciça é comum durante as crises, e a urina pode conter hemossiderina. Os pacientes afetados são fortemente predispostos a trombos arteriais e venosos, uma causa comum de morte.

Os testes diagnósticos incluem o teste de hemólise ácida (teste de Ham) – A hemólise geralmente ocorre se o sangue for acidificado com HCl, incubado por 1h e centrifugado. Também é útil o teste de açúcarágua, que depende do aumento da hemólise dos sistemas dependentes de C3 em soluções isotônicas de baixa força iônica. Embora fácil de realizar, é inespecífico, e o diagnóstico deve ser confirmado pelo teste de hemólise ácida. Pode haver hipoplasia da medula óssea. A análise fluxocitométrica é muito específica e sensível; os defeitos CD55 e CD59 estabelecem o diagnóstico de HPN e definem a fisiopatologia.

O tratamento é sintomático. O uso empírico de corticosteróides (prednisona 20 a 40mg ao dia) tem controlado os sintomas e estabilizado os valores dos eritrócitos em > 50% dos pacientes. As transfusões contendo plasma (C3) devem ser evitadas.

Os lavados de hemácias com solução salina, antes da transfusão, não são mais necessários. Geralmente, as transfusões são reservadas às crises. A heparina pode acelerar a hemólise e deverá ser utilizada cautelosamente, mas seu uso em episódios trombóticos pode ser necessário. A maioria dos pacientes pode ser tratada por meio destas medidas de suporte durante anos ou décadas. O transplante de medula óssea tem sido bem-sucedido em um pequeno número de casos. Alguns pacientes progridem para aplasia de medula óssea.

Anemia causada por lesão mecânica

ANEMIAS HEMOLÍTICAS TRAUMÁTICAS
(Anemias Hemolíticas Microangiopáticas)
Quando as hemácias são expostas a cisalhamento ou turbulência excessiva na circulação, surgem fragmentos bizarros das mesmas no sangue periférico (por exemplo, triângulos, formas em capacete), fornecendo o diagnóstico. Devido aos fragmentos, o VCM pode ser baixo e a RDW, refletindo a anisocitose, alta. O trauma pode se originar: 1. de fora do vaso, por exemplo, na hemoglobinúria da marcha, ou do caratê ou do toque de bongô; 2. dentro do coração, na presença de estenose calcificada da válvula aórtica ou prótese defeituosa de válvula aórtica; 3. nas arteríolas, como na hipertensão grave (especialmente a maligna), alguns tumores malignos ou poliarterite nodosa; ou 4. nas arteríolas terminais, como na púrpura trombocitopênica trombótica e na coagulação intravascular disseminada. Ocorrem déficits de fatores de coagulação na coagulação intravascular disseminada (ver Cap. 131).

O tratamento é dirigido à doença de base. A anemia por deficiência de Fe ocasionalmente é sobreposta à hemólise, como resultado de hemossiderinúria crônica e, quando presente, responderá ao tratamento com Fe.

ANEMIA HEMOLÍTICA CAUSADA POR AGENTES INFECCIOSOS
Os agentes infecciosos podem produzir anemia hemolítica através da ação direta de toxinas (por exemplo, toxina de Clostridium perfringens, estreptococos α ou β-hemolíticos ou meningococos), ou pela invasão e destruição das hemácias por microrganismos (por exemplo, Plasmodium e Bartonella sp.).

HEMÓLISE CAUSADA POR DEFEITOS INTRÍNSECOS DAS HEMÁCIAS

Anemias causadas por alterações da membrana das hemácias
A análise do citoesqueleto da membrana das hemácias mostra que a maioria das alterações estruturais hereditárias ou adquiridas resulta de alterações nas proteínas da membrana. Estudos dessas proteínas citoesqueléticas (α e β-espectrina, proteína 4.1, actina F, anquirina) têm mostrado anormalidades quantitativas e funcionais nessas anemias hemolíticas. Freqüentemente, os casos congênitos mostram um padrão familiar. Entretanto, o mecanismo pelo qual essas alterações protéicas estruturais resultam em hemólise é desconhecido.

DISTÚRBIOS CONGÊNITOS DA MEMBRANA DAS HEMÁCIAS
(Ver também PORFIRIA ERITROPOIÉTICA CONGÊNITA no Cap. 14.)

Esferocitose hereditária (icterícia familiar crônica; icterícia hemolítica congênita; icterícia acolúrica crônica; esferocitose familiar; anemia esferocítica) – É uma doença crônica, herdada como uma característica dominante, e caracterizada por hemólise de hemácias esferóides, anemia, icterícia e esplenomegalia. Apesar de, habitualmente, um ou mais membros da família terem apresentado icterícia, anemia ou esplenomegalia, uma ou mais gerações podem não ser afetadas devido a variações no grau de penetração do gene.

Eliptocitose hereditária (ovalocitose) – É um distúrbio raro, autossômico dominante, no qual as hemácias são ovais ou elípticas. A hemólise geralmente está ausente ou é leve, com pouca ou nenhuma anemia; a esplenomegalia geralmente está presente. A alteração nas hemácias parece ser causada por proteínas alteradas da membrana.

Etiologia e patogênese
Na esferocitose hereditária, a área da superfície da membrana celular é desproporcionalmente reduzida em relação à proporção de conteúdo intracelular. Várias anormalidades da proteína da membrana das hemácias resultam em alteração esferocítica. A diminuição da área de superfície da célula prejudica a flexibilidade necessária para que ela atravesse a microcirculação esplênica. Como resultado, ocorre a hemólise no baço.

Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais na esferocitose hereditária geralmente são leves e a anemia pode ser tão bem compensada que só é reconhecida quando uma doença intercorrente suprime a eritropoiese. Icterícia moderada e sintomas de anemia estão presentes nos casos graves. Crises aplásticas resultantes de infecção intercorrente podem exacerbar a anemia. A esplenomegalia é quase invariável, mas raramente pode causar desconforto abdominal. A hepatomegalia pode estar presente. A colelitíase (cálculos pigmentados) é comum, podendo ser um sintoma fundamental à apresentação. Anormalidades esqueléticas congênitas (por exemplo, crânio em forma de torre e polidactilismo) ocorrem ocasionalmente.

As características clínicas na eliptocitose hereditária são semelhantes àquelas da esferocitose hereditária mas tendem a ser mais leves.

Achados laboratoriais
A anemia varia muito quanto ao grau. A contagem de hemácias (geralmente entre 3 e 4 milhões/μL), pode cair durante uma crise aplástica para menos de 1 milhão/μL e o nível de Hb cai  proporcionalmente. Como as hemácias são esferóides e o VCM é normal, o diâmetro corpuscular médio é um tanto diminuído (abaixo do normal) e as hemácias assemelham-se a microsferócitos. Há aumento de CHCM. A reticulocitose de 15 a 30% e a leucocitose são comuns.

A fragilidade eritrocitária está caracteristicamente aumentada, mas nos casos leves ela pode ser normal, desde que o sangue desfibrinado estéril seja primeiro incubado a 37°C (98,6°F) durante 24h. O teste de antiglobulina (teste de Coombs) direta é negativo. A auto-hemólise está aumentada e pode ser corrigida pela adição de glicose.

Prognóstico e tratamento
A esplenectomia é o único tratamento específico tanto para a esferocitose como para a eliptocitose hereditárias. É indicada em pacientes < 45 anos de idade com anemia significante persistente (Hb < 10g), icterícia ou cólica biliar, ou crise aplástica (eritroblastopenia). Antes da esplenectomia, o paciente deverá ser imunizado com vacinas contra Haemophilus influenzae. Durante a esplenectomia, deve-se remover a vesícula biliar com cálculos ou com evidência de doença. Após a esplenectomia, habitualmente os sintomas cedem, a contagem de hemácias eleva-se e a contagem de reticulócitos volta ao normal; como a esferocitose persiste, a fragilidade osmótica do sangue ainda fica aumentada, mas o paciente melhora porque o filtro (baço) para essas células anormais está ausente e as células sobrevivem mais na circulação.

DISTÚRBIOS ADQUIRIDOS DA MEMBRANA DAS HEMÁCIAS
A estomatocitose é uma condição das hemácias na qual um padrão em forma de óstio ou fenda substitui a zona central normal de palidez. Estas células estão associadas à anemia hemolítica congênita e adquirida. Os sintomas relacionam-se diretamente ao grau de anemia.

A rara forma congênita, que mostra herança autossômica, é melhor caracterizada. A membrana da hemácia é hiperpermeável a cátions monovalentes; o movimento dos cátions e ânions bivalentes é normal. As hemácias circulantes são estomatocíticas (20 a 30%); a fragilidade osmótica está aumentada, como na auto-hemólise, com correção inconstante com glicose. A esplenectomia melhora a anemia em alguns casos.

A estomatocitose adquirida com anemia hemolítica ocorre primariamente com exposição excessiva recente ao álcool. Os estomatócitos no sangue periférico e a hemólise acelerada das hemácias desaparecem em 2 semanas de abstinência do álcool.

Anemia causada por hipofosfatemia – A flexibilidade das hemácias depende dos níveis intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP), Ca e Mg. Como o conteúdo de ATP das hemácias relaciona-se à concentração sérica de fósforo, a hipofosfatemia (níveis séricos < 0,5mg/dL [< 0,16mmol/L]) resulta em depleção de ATP nas hemácias; as seqüelas metabólicas complexas da hipofosfatemia também incluem depleção de ATP nas hemácias e de ácido 2,3-difosfoglicérico, um desvio para a esquerda da curva de dissociação de O2, diminuição da utilização de glicose e produção de lactato. As hemácias resultantes rígidas e não flexíveis são suscetíveis à lesão no leito circulatório capilar, levando à anemia hemolítica com lesão da membrana e microsferocitose.

A hipofosfatemia grave pode ocorrer nos estados de abstinência alcoólica, diabetes melito, fase de recuperação (diurética) após queimaduras graves, hiperalimentação, alcalose respiratória grave ou em pacientes urêmicos em diálise e tratados com antiácidos. Como estas alterações são prevenidas ou revertidas, se o ATP celular for mantido com o uso de suplementos de fosfato, o tratamento deverá ser dirigido à proteção contra a hipofosfatemia no quadro clínico e à administração de fosfato quando a depleção for reconhecida.

Anemias causadas por distúrbios do metabolismo das hemácias
(Deficiências Enzimáticas Hereditárias)

A principal fonte de energia das hemácias é a glicose. Depois de penetrar na hemácia, é convertida em lactato tanto pela via de glicólise anaeróbia (via de Embden-Meyerhof) como através de desvio da hexose monofosfato. Podem surgir anemias hemolíticas resultantes de deficiências hereditárias nos sistemas enzimáticos envolvidos nestas vias metabólicas.

DEFEITOS DA VIA DE EMBDEN-MEYERHOF
Os defeitos da via de Embden-Meyerhof são relativamente raros e apresentam as seguintes características: a característica é autossômica recessiva, e a anemia hemolítica ocorre somente nos homozigotos; os esferócitos estão ausentes, mas um pequeno número de esferas crenadas pode estar presente; a hemólise e a anemia persistem após a esplenectomia, embora possa haver alguma melhora. A forma mais comum é a deficiência de piruvato cinase, devido a uma enzima deficiente ou defeituosa.  Virtualmente, cada deficiência enzimáticas está associada à anemia hemolítica congênita. O mecanismo exato da hemólise das hemácias é desconhecido. Em geral, os ensaios de ATP e difosfoglicerato ajudam a identificar a presença de um defeito metabólico e a localizar os sítios, na via metabólica, para caracterização bioquímica posterior. Não existe tratamento específico para essas anemias hemolíticas congênitas. Às vezes, a esplenectomia reduz ligeiramente o grau de destruição eritrocitária em pacientes com deficiência de piruvato cinase.

DEFEITOS DA VIA DA HEXOSE MONOFOSFATO
O único defeito importante nesta via é causado pela deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Mais de 100 formas mutantes de enzimas foram identificadas. Clinicamente, a forma mais comum é a variedade sensível à droga (ver também Cap. 301). Este distúrbio ligado ao cromossomo X expressa-se completamente em homens e mulheres homozigotos e variavelmente em mulheres heterozigotas. O defeito enzimático ocorre em mais ou menos 10% dos homens negros norte-americanos e em algumas mulheres negras, e em freqüência baixa entre pessoas de origem mediterrânea (por exemplo, italianos, gregos, árabes e judeus sefarditas).

A hemólise é identificada, nos negros e na maioria dos brancos afetados, após a exposição a drogas ou a outras substâncias que produzam peróxidos e causem oxidação de Hb e das membranas das hemácias. Estas incluem primaquina, salicilatos, sulfonamidas, nitrofuranos, fenacetina, naftaleno, alguns derivados da vitamina K e, em alguns brancos, feijão de fava. Entretanto, infecções virais e bacterianas agudas e acidose diabética são os eventos desencadeadores mais comuns que as drogas. Desenvolvem-se anemia, icterícia e reticulocitose. Podem-se observar corpúsculos de Heinz precocemente durante o episódio hemolítico, mas eles não persistem nos pacientes com baço intacto, uma vez que este órgão os remove da circulação. Geralmente, a melhor evidência diagnóstica é a presença, no sangue periférico, de hemácias que parecem ter perdido um ou mais pedaços (de 1μm de tamanho) de sua periferia celular (células mordidas), possivelmente como resultado da remoção dos corpúsculos de Heinz pelo baço. Como as células mais velhas são seletivamente destruídas, na maioria dos episódios, a hemólise é autolimitada, afetando < 25% da massa eritrocitária, em negros; em brancos, a deficiência é mais grave e a hemólise profunda pode levar à hemoglobinúria e à insuficiência renal aguda. Se o uso continuado da droga ofensora levará a um estado hemolítico compensado ou à hemólise fatal, isto dependerá do grau de deficiência de G6PD do paciente e do potencial oxidante da droga. Ocorre hemólise congênita crônica (sem drogas) em alguns brancos.

Dispõe-se de inúmeros testes de triagem. Entretanto, durante e imediatamente após um episódio hemolítico, podem ocorrer resultados falsos-negativos como resultado da destruição de hemácias mais velhas e mais deficientes e presença de reticulócitos ricos em G6PD. Os ensaios enzimáticos específicos são os melhores testes diagnósticos. Os pacientes afetados devem ser alertados quanto à necessidade de eliminarem drogas ou substâncias que iniciem esta deficiência.

Anemias causadas por síntese defeituosa de hemoglobina
(Hemoglobinopatias)
São anormalidades genéticas da molécula de Hb demonstradas por alterações nas características químicas, mobilidade eletroforética ou outras propriedades físicas.

A molécula normal de Hb do adulto (Hb A) consiste de dois pares de cadeias polipeptídicas designadas a e b. A Hb fetal (Hb F, na qual as cadeias γ são substituídas por cadeias β) diminui gradualmente nos primeiros meses de vida até atingir < 2% da Hb total em adultos. (Hemoglobinopatias na gravidez são discutidas no Cap. 251.) Em certos distúrbios da síntese de Hb e nos estados aplásticos e mieloproliferativos, a Hb F pode estar aumentada. O sangue normal também contém < 2,5% de Hb A2 (composta de cadeias a e d).

Os tipos de cadeias e a estrutura química dos polipeptídeos individuais, nas cadeias, são controlados geneticamente. Os defeitos podem resultar em moléculas de Hb com propriedades físicas ou químicas anormais; alguns resultam em anemias, que são graves em homozigotos, mas leves nos heterozigotos. Alguns pacientes podem ser heterozigotos para as duas anormalidades e ter anemia com ambas as características.

As Hb anormais, distinguidas pela mobilidade eletroforética, são designadas por letras (por exemplo, A, B, C), em ordem de descoberta, embora a primeira, a Hb falciforme, tenha sido chamada de Hb S (do inglês, “sickle”, foice). As Hb estruturalmente diferentes, com a mesma mobilidade eletroforética, também são denominadas pela cidade onde foram descobertas (por exemplo, Hb S Memphis, Hb C Harlem). Nos EUA, as anemias importantes são causadas pela síntese defeituosa de Hb S, Hb C e por talassemias; a imigração do sudeste da Ásia levou ao reconhecimento comum da Hb E na prática clínica. Por tradição laboratorial, a Hb eletroforética de maior concentração é denominada primeiro (por exemplo, AS na característica de célula falciforme, enquanto na SA [talassemia β de células falciformes, etc.] a concentração de Hb A está diminuída pela presença de talassemia e pela Hb S).

ANEMIA FALCIFORME
(Anemia da Hb S; Anemia Drepanocítica; Meniscocitose)
É a anemia hemolítica crônica, que ocorre quase exclusivamente em negros, sendo caracterizada pela hemácias falciformes devido à herança homozigota da Hb S.

Etiologia, incidência e patogênese
Os homozigotos apresentam anemia falciforme (cerca de 0,3% dos negros nos EUA); os heterozigotos não são anêmicos, mas a característica falciforme pode ser demonstrada in vitro (8 a 13% dos negros).

Na Hb S, a valina é substituída pelo ácido glutâmico no sexto aminoácido da cadeia beta. Esta troca leva a uma diminuição da carga elétrica, e ela se move mais vagarosamente que a Hb A em direção ao ânodo, na eletroforese. A desoxi-Hb S é muito menos solúvel que a desoxi-Hb A; ela forma um gel semi-sólido (polimerização) de tactóides semelhantes a bastões, fazendo com que as hemácias adquiram um aspecto falciforme nos locais com pressão de oxigênio (PO2) baixa. As hemácias distorcidas e inflexíveis aderemse ao endotélio vascular e obstruem as pequenas arteríolas e capilares, levando à oclusão e infarto. Como as hemácias falciformes são muito frágeis para suportar o trauma mecânico da circulação, há hemólise quando elas são liberadas na circulação.

Sintomas e sinais
Nos homozigotos, as manifestações clínicas são causadas pela anemia e eventos vasoclusivos resultando em isquemia tecidual e infarto. O crescimento e o desenvolvimento são prejudicados, e a suscetibilidade à infecção aumenta. A anemia geralmente é grave, mas muito variável de paciente para paciente; a maioria apresenta icterícia leve com bilirrubina entre 2 e 4mg/dL [34 a 68μmol/L]. A anemia pode ser exacerbada em crianças devido ao seqüestro agudo das células falciformes pelo baço.

Os pacientes podem se desenvolver precariamente e, em geral, apresentam tronco curto com extremidades longas e crânio em forma de torre. A hiperatividade crônica da medula óssea causa alterações ósseas típicas, que podem ser observadas ao raio X; o alargamento dos espaços diplóicos do crânio e o aspecto de raios de sol das trabeculações diplóicas são característicos. Os ossos longos freqüentemente mostram adelgaçamento cortical, densidades irregulares e evidências de neoformação óssea dentro do canal medular. A hepatosplenomegalia é comum em crianças, mas devido a infartos repetidos e fibrose subseqüente com freqüência, o baço, em adultos, é muito pequeno devido à “auto-esplenectomia”. Assim, um baço palpável em tais pacientes sugere que a Hb é do tipo S-C ou S-A. A cardiomegalia é comum, com um arco pulmonar proeminente. Os sopros cardíacos podem simular cardiopatia reumática ou congênita. A colelitíase é comum.

As crises aplásticas ocorrem quando a eritropoiese medular diminui durante episódios de infecções agudas (especialmente virais). Os infartos ósseos produzem crises álgicas durante infecção aguda, sendo o complexo de sintomas mais comum nos estados Hb S-S, S-A e S-C. A dor em ossos longos (por exemplo, pré-tibial) é a queixa mais comum; em crianças, a dor intensa nas mãos e pés (por exemplo, síndrome da mão e pé) é comum e típica. É comum ocorrer episódios de artralgia com febre e necrose avascular na cabeça do fêmur. Úlceras crônicas em sacabocado ao redor dos tornozelos também são comuns. Dor abdominal intensa, com vômitos, pode simular distúrbios abdominais graves; tais crises dolorosas geralmente estão associadas a dores lombares e articulares. A hemiplegia, paralisia dos nervos cranianos e outros distúrbios neurológicos podem resultar da oclusão de vasos intracranianos importantes. As infecções, particularmente pneumocócicas, são comuns especialmente na infância e estão associadas a um alto índice de mortalidade.

A síndrome torácica aguda é a principal causa de óbito em pacientes > 5 anos de idade. Ocorre em todos os grupos, mas a freqüência diminui na idade adulta. Caracteriza-se por febre de início repentino, dor torácica, leucocitose e infiltrados pulmonares parenquimatosos ao raio X de tórax. Os infiltrados começam nos lobos inferiores, podem ser bilaterais em um terço dos casos, e estar associados com derrame pleural. A síndrome imita a pneumonia bacteriana podendo seguir-se a uma infecção desse tipo. As lesões são as de oclusão microvascular, podendo ocorrer hipoxemia rápida. É importante considerar o suporte ventilatório e exsangüineotransfusão (para PO2 < 70mmHg enquanto em suporte de O2). A função pulmonar e renal pode diminuir progressivamente em pacientes idosos. O priapismo, uma complicação grave, com o potencial de impotência, é a mais comum observada em adultos jovens.

Os heterozigotos (Hb AS) são normais e não apresentam hemólise, crises dolorosas ou complicações trombóticas. Podem ocorrer incidência aumentada de rabdomiólise e morte súbita em pacientes com característica HB AS que participam de exercícios constantes e exaustivos. A hipostenúria é comum. Ocorre hematúria unilateral (por mecanismos desconhecidos e geralmente do rim esquerdo), mas o reconhecimento da doença da célula falciforme do heterozigoto deve explicar a base do sangramento unilateral, evitando deste modo as nefrectomias desnecessárias. Também é freqüente necrose papilar renal típica na doença da célula falciforme.

Achados laboratoriais e diagnóstico
A contagem de hemácias está, geralmente, entre 2 e 3 milhões/μL, com Hb proporcionalmente reduzida; as células são normocíticas. Um VCM baixo fornece a evidência de talassemia α concomitante. Os esfregaços secos corados podem mostrar somente algumas hemácias falciformes (em forma de crescente, quase sempre com extremidades alongadas). O achado patognomônico é o aspecto falciforme numa gota não corada de sangue, que não se tenha deixado secar ou que tenha sido tratada com um agente redutor (por exemplo, metabissulfito de sódio). O aspecto falciforme pode também ser produzido por tensão de O2 reduzida. A selagem de uma gota de sangue sob uma lamínula com geléia de petróleo fornece tal ambiente, que pode ser examinado microscopicamente. Utiliza-se amplamente para triagem um teste em tubo rápido, que depende da solubilidade diferencial da Hb S.

As hemácias nucleadas, ou normoblastos, são freqüentemente observadas no sangue periférico e reticulocitose > 10 a 20% é comum. A leucocitose pode elevar-se para 35.000/μL com um desvio para a esquerda durante crises ou infecções bacterianas. As plaquetas geralmente estão aumentadas. A medula óssea é hiperplásica, com predominância de normoblastos; ela pode se tornar aplástica durante as crises falciformes ou infecções graves. A bilirrubina sérica geralmente é elevada, e os valores urinários e fecais do urobilinogênio são altos. A VHS é baixa.

O diagnóstico de homozigose é feito através da demonstração de Hb S somente, com uma quantidade variável de Hb F na eletroforese. O heterozigoto é reconhecido pela presença de mais Hb A que Hb S na eletroforese. Deve-se distinguir a Hb S de outras Hb que migram de forma semelhante na eletroforese. Isto é realizado pelo fenômeno da falcização que é negativo com outras Hb de mobilidade eletroforética semelhante. Esta diferença é importante para o aconselhamento genético. A sensibilidade do diagnóstico pré-natal melhora muito com a disponibilidade da técnica de reação em cadeia da polimerase.

Prognóstico e tratamento
O tempo de vida dos pacientes homozigotos tem aumentado constantemente para > 50 anos. As causas comuns de morte incluem infecções intercorrentes, embolias pulmonares múltiplas, oclusão de um vaso que supre uma área vital ou insuficiência renal.

O tratamento é sintomático, pois não existe nenhuma droga antifalcização eficaz in vivo. A esplenectomia e os hematínicos não têm valor. Devemse administrar transfusões somente se a anemia for mais grave que o habitual (por exemplo, durante crises aplásticas que acompanham infecções graves), e existem poucas razões que justifiquem seu uso no tratamento das crises dolorosas. Em geral, as crises devem ser tratadas com hidratação VO ou IV vigorosa e analgésicos, incluindo narcóticos (administrados regularmente, não pro re nata, e freqüentemente necessários em altas doses) para dor. As crises podem persistir por até 5 dias. As indicações aceitas para transfusões incluem sintomas cardiopulmonares (particularmente quando a Hb é < 5g/dL) ou sinais (por exemplo, insuficiência cardíaca de alto débito ou hipoxemia com PO2 < 65mmHg) ou quando  existem outros eventos com risco de vida e quando se necessita de melhoria da oferta de O2 (por exemplo, sepse, infecções graves, acidente vascular cerebral, falência de órgãos). As transfusões e troca de hemácias também são recomendadas antes de anestesia geral e cirurgia. O objetivo terapêutico é manter o conteúdo de Hb A > 50%, entretanto, o valor desta abordagem não foi comprovado. Finalmente, o tratamento de transfusão crônica limita as recorrências de sangramento vascular cerebral em pacientes < 18 anos de idade e que tiveram um acidente vascular cerebral. O tratamento é feito por > 3 anos e as transfusões administradas quando necessárias (geralmente a cada 3 a 4 semanas) para manter a Hb A em > 50% (50 a 70%) da Hb total. Também é recomendado a pacientes com úlceras recalcitrantes do membro inferior e provavelmente durante a gestação.

Como o objetivo é a obtenção de concentrações de células falciformes < 30%, com Ht < 46%, as exsangüineotransfusões parciais são geralmente o melhor procedimento. A troca parcial ou uma hipertransfusão pode interromper um ciclo de crises dolorosas com intervalos muito curtos. A exsangüineotransfusão parcial é realizada em um separador celular extracorpóreo, que remove seletivamente as hemácias do sangue do paciente. As hemácias normais (com Hb A) são continuamente infundidas para atingir a concentração desejada de Hb A (> 50%), que é medida por eletroforese. Deve-se tomar o cuidado de manter o Ht < 46%, de modo que a hiperviscosidade não complique, posteriormente, o fluxo sangüíneo. A hipertransfusão é a administração de hemácias concentradas normais utilizando alvos similares. Esta abordagem aplica-se a pacientes cujo Ht é < 22 a 24%. As células normais suprimirão a produção endógena (célula falciforme) de hemácias; como as hemácias normais têm uma sobrevida longa, a porcentagem de células S declinará quando a porcentagem de células normais aumentar.

Antibióticos profiláticos, vacinas contra pneumococos (ver INFECÇÕES PNEUMOCÓCICAS no Cap. 157), a identificação e o tratamento precoces de infecções bacterianas graves e a profilaxia com penicilina, com tratamento por via oral contínuo, reduzem a mortalidade, particularmente durante a infância.

Como os pacientes com síndromes falciformes, com elevada Hb fetal parecem protegidos contra algumas seqüelas adversas, tem-se estudado a hidroxiuréia, um inibidor de ribotídeo redutase, por sua capacidade de aumentar os níveis de Hb fetal. A hidroxuréia diminui as crises dolorosas (em torno de 50%) e diminui a síndrome torácica aguda e as necessidades de transfusão.

Além disso, o transplante de medula óssea tem sido bem-sucedido em um pequeno número de pacientes, embora a incidência de seqüelas pareça ter aumentado. Atualmente, o tratamento oferece a melhor esperança de cura.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA C
O grau de anemia é variável, mas pode ser moderadamente intenso. Dois a 3% dos negros americanos apresentam est característica. São comuns as artralgias.A dor abdominal pode estar prsente, mas não ocorrem crises de anemia falciforme. O paciente pode apresentar icterícia leve. Geralmente, o baço apresent-se aumentado. Podem ocorrer episódios de seqüestro esplênico, com dor no quadrante superior esquerdo, e quedas súbitas dos valores eritrocitários; se forem graves, poderá ser necessária a esplenectomia.

Em homozigotos, a anemia é normocítica, com 30 a 100% de células-alvo, esferócitos associados e, raramente, hemácias contendo cristais, observadas no esfregaço. Em pacientes com microcitose e que não tenham deficiência de Fe, está presente a talassemia a concomitante. Os retculócitos estão levemente aumentados e podem haver hemácias nucleadas. As hemácias não se tornam falciformes. À eletroforese, a Hb é do tipo C. A bilirrubina sérica está levemente elevada e o urobilinogênio está aumentado nas fezes e urina. Não existe tratamento específico. A anemia, em geral, não é suficientemente grave para requerer transfusões sangüíneas.

Geralmente, os heterozigotos não são anêmicos, e o único achado é o de hemácias-alvo centrais.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA S-C
Como 10% dos negros apresentam a característica falciforme Hb S, a incidência de combinação heterozigótica S-C é muito maior que a da doença da Hb C no homozigoto. Diversos casos de anemia em pacientes com falcização positiva podem apresentar exemplos indetectáveis de combinação S-C. A anemia, na doença da Hb S-C, é semelhante à da doença da Hb C, porém mais leve; alguns pacientes também apresentam níveis normais de Hb. Os sintomas principais são os da anemia falciforme, mas geralmente são menos freqüentes e menos graves.

Entretanto, são comuns os episódios de hematúria, hemorragia retiniana e necrose asséptica da cabeça do fêmur. Os esfregaços de sangue corados mostram células-alvo e raras hemácias falciformes. Todas as células falcizam-se em uma preparação de falcização.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA E
A Hb E (α2β226glu→lys) é a terceira Hb mais prevalente no mundo (após a Hb A e Hb S), primariamente no sudeste da Ásia (> 15%) e nas populações negras, mas raramente em chineses.

Em heerozigotos (Hb AE), não se observam anormalidades no sangue periférico. A eletroforese da Hb revela mais ou menos 30% de Hb E (encontrada próximo à origem onde A2, C e OArab ocorrem) e 70% de Hb A. Na eletroforese em gel de ágar, em pH  ácido, a Hb E migra com a Hb A, separando-a, assim, da Hb C e da Hb OArab. A porcentagem relativa de Hb E diminui em associação com a talassemia α ou em presença de deficiência de Fe. No homozigoto, a Hb E está associada à anemia microcítica leve, com proeminência de células-alvo. Os heterozigotos duplos para Hb E e talassemia β apresentam doença hemolítica mais grave que a talassemia S.

TALASSEMIAS
(Anemia do Mediterrâneo; Leptocitose Hereditária; Talassemias Maior e Menor)

É um grupo de anemias microcíticas crônicas herdadas, caracterizaas por síntese defeituosa de Hb e eritropoiese ineficaz; elas são particularmente comuns em pessoas de origem mediterrânea, africana e sudeste asiático.

Etiologia e patogênese
A talassemia está entre as doenças hereditárias mais comuns. Resulta do desequilíbrio da síntese de Hb causada por diminuição de produção de, pelo menos, uma ou mais cadeias polipeptídicas de globina (β, α, γ, δ).

A talassemia β resulta da síntese diminuída das cadeias polipeptídicas β. A doença é autossômica dominante: os heterozigotos são portadores e apresentam anemia assintomática leve a moderada (talassemia menor); os sintomas típicos ocorrem em homozigotos (talassemia maior). A talassemia α, que resulta da síntese diminuída de cadeias polipeptídicas α, apresenta um padrão de herança mais complexo, pois o controle genético da síntese de cadeia α envolve dois pares e genes estruturas. Os heterozigotos para um único gene defeituoso (talassemia α-2 [silenciosa]) geralmente não apresentam anormalidades clínicas. Os heterozigotos para um defeito duplo de genes ou homozigotos para um único gene defeituoso (talassemia α-1 [característica]) tendem a manifestar um quadro clínico semelhante ao dos heterozigotos para a talassemia β. A herança do defeito de um único gene e do defeito de dois genes resulta em um prejuízo mais grave da síntese de cadeias a. A deficiência de cadeias a resulta na formação de tetrâmeros com excesso de cadeias β (Hb H) ou, na infância, de cadeias γ (Hb de Bart). A homozigosidade para o defeito de dois genes é letal, uma vez que a Hb sem cadeias α não transporta O2. Em negros, a freqüência genética para talassemia α é de cerca de 25% e a expressão fenotípica (clínica) ocorre em 10%.

Sintomas e sinais
As características clínicas de todas as talassemias são semelhantes, mas variam quanto à gravidade. A talassemia β menor é clinicamente assintomática. A talassemia β maior (anemia de Cooley) apresenta-se com sintomas de anemia grave, espaço medular acentuadamente expandido e sobrecarga transfusional e absortiva de Fe. Os pacientes são ictéricos, e ocorrem úlceras nas pernas e colelitíase (da mesma forma que na anemia falciforme). A esplenomegalia é comum e o baço pode tornar-se muito grande. Caso desenvolva-se seqüestro esplênico, o tempo de sobrevida das hemácias transfundidas normais é abreviado. A hiperatividade da medula óssea causa espessamento dos ossos cranianos e das eminências malares. O envolvimento dos ossos longos faz com que sejam comuns as fraturas patológicas. As taxas de crescimento são prejudicadas e a puberdade pode ser significativamente retardada ou ausente.

Os depósitos de Fe no músculo cardíaco podem causar disfunção e, por fim, insuficiência cardíaca. Tipicamente, ocorre siderose hepática, levando à insuficiência funcional e à cirrose. A talassemia α-1 (característica) tem uma apresentação seelhante à da talassemia β menor. Os pacientes com doença da Hb H geralmente apresentam anemia hemolítica sintomática e esplenomegalia.

Achados laboratoriais
A TABELA 127.7 relaciona características das talassemias. Os níveis de bilirrubina, ferro e ferritina séricas estão aumentados. A medula óssea revela acentuada hiperplasia eritróide. Na talassemia β ou α menor, é comum a anemia leve a moderada. As determinações dos níveis séricos de Fe e ferritina ajudarão a descartar a deficiência de Fe.

Na talassemia β maior, a anemia é grave, geralmente com Hb < 6g/dL. A contagem de hemácias é elevada. O esfregaço de sangue é virtualmente diagnóstico, com grande número de eritroblastos nucleados, células-alvo, hemácias pequenas, pálidas e pontilhadas e basofilia difusa.

Diagnóstico
Utilizam-se estudos quantitativos de Hb para o diagnóstico clínico rotineiro. A elevação de Hb A2 é o teste diagnóstico para a talassemia β menor. Na talassemia β maior, a Hb F geralmente está aumentada, algumas vezes até 90% e a Hb A2 geralmente encontra-se elevada a > 3%. As porcentagens de Hb F e A2 geralmente são normais nas talassemias α, e o diagnóstico geralmente é o de exclusão de outras causas de anemia microcítica. A doença da Hb H pode ser diagnosticada pela demonstração de Hb H de migração rápida ou frações de Bart na eletroforese da Hb. Pode-se caracterizar o defeito molecular específico, mas não se altera a conduta clínica. A abordagem do DNA recombinante ao mapeamento genético (particularmente utilizando a reação em cadeia da polimerase) tornou-se o padrão para o diagnóstico prénatal e aconselhamento genético.

Na talassemia β maior, os achados de raios X são característicos de hiperatividade crônica da medula. Os córtices do crânio e dos ossos longos são afilados e o espaço medular é aumentado. Os espaços diplóicos no crânio podem estar acentuados, com trabéculas com aspecto de raios solares. Nos ossos longos, podem haver áreas de osteoporose. Os corpos vertebrais e o crânio podem apresentar um aspecto granular ou de vidro fosco. As falanges podem perder sua forma e aspectos normais e tornar-se retangulares ou mesmo biconvexas.

Prognóstico e tratamento
A perspectiva é variada. A expectativa de vida é normal para pessoas com talassemia β menor. Alguns pacientes com talassemia β maior vivem até a puberdade ou mais.

A talassemia α e β menor não requer tratamento.

As crianças com talassemia β maior devem receber o mínimo de transfusões possível, já que pode resultar em sobrecarga de Fe. Entretanto, a supressão da hematopoiese anormal  ela hipertransfusão crônica de hemácias pode ser valiosa em pacientes gravemente afetados; para prevenir ou retardar a hemocromatose, o Fe em excesso (transfusional) deve ser removido (por exemplo, através de tratamento crônico com quelantes de Fe). As transfusões de frações de hemácias relativamente mais jovens parecem fornecer mais vantagens para a diminuição da taxa de sobrecarga de Fe. A esplenectomia pode ajudar a diminuir as necessidades transfusionais em pacientes com esplenomegalia, quando ocorrer hemólise sobreposta no baço. O transplante alogênico de medula óssea tem sido bem-sucedido em pequenos números de pacientes que o receberam.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA S-TALASSEMIA β
Como a freqüência de genes da Hb S e da talassemia β é aumentada em grupos populacionais semelhantes, a herança de ambos os defeitos é relativamente comum. Clinicamente, o distúrbio produz sintomas de anemia moderada e diversos sinais de anemia falciforme, que são geralmente menos freqüentes e menos graves. Os achados laboratoriais mostram anemia microcítica de leve a moderada, algumas hemácias falciformes no esfregaço sangüíneo corado e reticulocitose. A Hb A2 é > 3%. Há predomínio de Hb S na eletroforese e a Hb A está diminuída ou ausente. O aumento de Hb F é variável. O tratamento é o mesmo da anemia falciforme, embora a maioria dos pacientes apresente evolução clínica mais leve.

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