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Seção 11 - Hematologia e Oncologia

Capítulo 130 - Distúrbios Mieloproliferativos

É um grupo de doenças caracterizadas por proliferação anormal de uma ou mais linhagens de células hematopoiéticas ou de elementos do tecido conjuntivo.

Os distúrbios mieloproliferativos incluem policitemia vera; mielofibrose, leucemia mielogênica (mielocítica) crônica (ver Cap. 138) e trombocitemia primária. Alguns hematologistas também incluem leucemia aguda, especialmente, eritroleucemia e hemoglobinúria paroxística noturna; entretanto, a maioria afirma que estes distúrbios clonais são suficientemente diferentes dos quatro distúrbios básicos e os omitem.

Cada distúrbio é identificado de acordo com sua característica predominante ou local de proliferação (ver TABELA 130.1). Apesar das sobreposições, cada um apresenta um certo grupo de achados clínicos típicos, achados laboratoriais e evolução clínica. Embora a proliferação de uma linhagem de células possa dominar o quadro clínico, marcadores citogenéticos e estudos isoenzimáticos têm demonstrado que cada distúrbio é causado por uma proliferação clonal, que surge ao nível de uma célula-tronco pluripotente, provocando diversos graus de proliferação anormal dos precursores eritróides, mielóides e megacariocíticos da medula óssea. O clone anormal dá origem a hemácias periféricas, granulócitos e plaquetas, mas não os fibroblastos da medula óssea. Todos os distúrbios mieloproliferativos apresentam uma tendência variável de evoluírem para leucemia aguda.

POLICITEMIA VERA
(Policitemia Primária; Doença de Vaquez)

É um distúrbio mieloproliferativo crônico caracterizado por aumento na concentração de Hb e da massa eritrocitária (eritrocitose).

Incidência e fisiopatologia
A policitemia vera (PV) ocorre na proporção de mais ou menos 5/1.000.000 de pessoas e mais freqüentemente em homens (ao redor de 1,4:1). Na época do diagnóstico, média de idade é 60 anos (variando de 15 a 90 anos; raramente na infância); 5% dos pacientes têm < 40 anos no início da doença.

A medula óssea, algumas vezes, parece normal, mas geralmente é hipercelular; a hiperplasia envolve todos os elementos medulares e substitui a gordura da medula. Existe produção aumentada e rotatividade (“turnover”) acelerada de hemácias, neutrófilos e plaquetas. Megacariócitos em número aumentado podem ser observados na forma de agregados. O ferro medular está ausente em > 90% dos pacientes, mesmo quando não se tenha realizado flebotomia.

Os estudos em mulheres, que são heterozigotas para o locus de G6PD ligado ao cromossomo X, têm demonstrado que as hemácias, os granulócitos e as plaquetas apresentam a mesma isoenzima de G6PD, dando suporte à origem clonal deste distúrbio em nível de uma célula-tronco pluripotente. A causa desta proliferação é desconhecida.

Eventualmente, mais ou menos 25% dos pacientes apresentam redução da sobrevida das hemácias, com incapacidade de aumentar adequadamente a eritropoiese; desenvolvem-se anemia e mielofibrose. Ocorre hematopoiese extramedular no baço, fígado e em outros locais com potencial de formação de células sangüíneas.

Sintomas e sinais
Alguns pacientes são assintomáticos e identificados pela primeira vez ao exame de sangue rotineiro. As queixas (fraqueza, cefaléia, tontura, distúrbios visuais, fadiga ou dispnéia), geralmente podem ser atribuídos ao volume sangüíneo expandido e à hiperviscosidade. É comum a presença de diátese hemorrágica. O prurido ocorre com freqüência, particularmente após banhos quentes. A face pode tornar-se ruborizada e as veias retinianas ingurgitadas. A hepatomegalia é comum e > 75% dos pacientes apresentam esplenomegalia (que pode ser maciça, estendendo-se à cintura pélvica); após infarto esplênico, pode-se auscultar um atrito. Os pacientes podem se apresentar com doença da úlcera péptica, trombose, síndrome de Budd-Chiari ou dor óssea. As complicações da hiperuricemia (incluindo gota e cálculos renais) tendem a surgir tardiamente na PV.

Eventualmente, há diminuição da atividade eritróide na medula. Encontram-se precursores imaturos de leucócitos e hemácias no sangue periférico, e desenvolvem-se aniso e poiquilocitose acentuadas, com microcitose, eliptocitose e células em forma de gota. Os neutrófilos e plaquetas podem ser morfologicamente anormais, e seu número pode estar aumentado. A medula óssea mostra aumento de reticulina, podendo-se encontrar esplenomegalia progressiva causada por hematopoiese extramedular.

Durante esta “fase de consumo”, pode haver desenvolvimento de anemia e trombocitopenia.

Freqüentemente, a função plaquetária anormal leva a problemas com hemostasia. Uma vez que os procedimentos cirúrgicos podem ser arriscados, devem-se adiar cirurgias eletivas até que Ht se reduza a < 42% e as plaquetas < 600.000/μL.

Diagnóstico
A PV deve ser considerada em homens com Ht > 54% e em mulheres com Ht > 49%. Como a PV é uma pan-mielose, seu diagnóstico é claro em pacientes com elevação de todos os três componentes sangüíneos periféricos, esplenomegalia e sem evidências de eritrocitose secundária. A orientação diagnóstica é mostrada na TABELA 130.2.

Como o Ht é a relação entre o número de hemácias circulantes por unidade de volume de sangue total, o Ht elevado pode ser causado por uma diminuição do volume plasmático. Assim, o diagnóstico de eritrocitose verdadeira é baseado na demonstração de massa eritrocitária aumentada. Quando medida com hemácias marcadas com cromo radioativo (51Cr), uma massa eritrocitária > 36mL/kg, em homens (normal de 28,3 ± 2,8mL/kg) e 32mL/kg em mulheres (normal de 25,4 ± 2,6mL/kg) é considerada anormal. Na eritrocitose relativa (falsa) (ou seja, policitemia do estresse, síndrome de Gaisböck), a massa eritrocitária é normal e o Ht elevado é causado por diminuição do volume plasmático. Uma vez estabelecida a eritrocitose, sua causa deve ser pesquisada (ver TABELA 130.3). A eritrocitose secundária (ver adiante) causada por doença pulmonar, a policitemia dos fumantes causada por níveis elevados de carboxiemoglobina e tumores produtores de substâncias eritropoiéticas são comuns. A TABELA 130.4 relaciona os testes laboratoriais para o diagnóstico diferencial e a FIGURA 130.1 relaciona os passos sugeridos para a avaliação da eritrocitose.

Se a concentração arterial de O2 na Hb for < 92%, a hipoxia tecidual pode ser a doença de base da eritrocitose. O nível de fosfatase alcalina leucocitária (FAL) é determinado por uma coloração histoquímica da enzima neutrofílica. O nível da FAL é elevado em 75% dos pacientes com PV, mas geralmente é normal em pacientes com outras causas de eritrocitose. Entretanto, como a febre, infecção ou inflamação podem elevar o nível de FAL; o nível de FAL pode ser útil para estabelecer o diagnóstico de PV somente na ausência desses estímulos. A urinálise pode detectar hematúria microscópica e a ultra-sonografia renal ou TC podem revelar uma lesão renal que esteja causando eritrocitose secundária. A P50 (pressão parcial de O2, na qual a Hb torna-se 50% saturada) é uma medida da afinidade da Hb pelo O2 e exclui uma alta afinidade da Hb (uma anormalidade familiar) como causa de eritrocitose.

Os pacientes com PV possuem níveis séricos baixos ou indetectáveis de eritropoietina; aqueles com eritrocitose induzida por hipoxia apresentam níveis elevados, enquanto aqueles com eritrocitose associada a tumores apresentam níveis normais ou elevados. A medula óssea dos pacientes com PV possui a capacidade autônoma de formar colônias eritróides endógenas em cultura; deste modo, não há necessidade de se adicionar eritropoietina. Em contraste, os pacientes saudáveis ou aqueles com eritrocitose secundária necessitam da adição de eritropoietina na cultura para que haja formação de colônias eritróides.

Outras anormalidades laboratoriais podem ocorrer na PV: hiperuricemia e hiperuricosúria ocorrem em > 30% dos pacientes, anormalidades qualitativas na função plaquetária podem estar presentes, e a vitamina B12 e a capacidade de ligação a esta freqüentemente estão elevadas.

Prognóstico
Quando não tratados, 50% dos pacientes sintomáticos morrem em 18 meses do diagnóstico (para informação, sobre o suporte ao paciente e família ver Cap. 294). Com o tratamento, a sobrevida média varia de 7 a 15 anos. A trombose é a causa mais comum de óbito, seguida das complicações de metaplasia mielóide, hemorragia e desenvolvimento de leucemia.

A incidência de transformação em leucemia aguda é maior em pacientes tratados com fosfato radioativo (32P) ou com agentes alquilantes do que naqueles tratados só com flebotomia terapêutica, sendo estes pacientes mais resistentes à quimioterapia de indução do que aqueles com leucemia de novo.

Tratamento
Como a PV é a única forma de eritrocitose para a qual existe indicação de tratamento mielossupressor, o diagnóstico preciso é crítico. O tratamento pode ser individualizado, de acordo com idade, sexo, estado clínico, manifestações clínicas e achados hematológicos.

A flebotomia é parte integrante do tratamento e pode ser o único regime necessário. É o tratamento de escolha para mulheres em idade fértil e pacientes < 40 anos de idade, já que não é mutagênica e elimina os sintomas de hipervolemia. Inicialmente, 300 a 500mL de sangue devem ser removidos em dias alternados, até que o Ht se estabilize em < 45%. As flebotomias devem ser realizadas mais cautelosamente (ou seja, 200 a 300mL 2 vezes/semana) em pacientes idosos e naqueles com cardiopatia ou doença cerebrovascular. Uma vez que o Ht tenha atingido o normal, o paciente deve ser  examinado mensalmente e flebotomizado se o Ht estiver > 45%. Cirurgias de emergência devem ser precedidas de flebotomia para reduzir ao normal o volume eritrocitário. Se necessário, o volume intravascular pode ser mantido com soluções cristalóides ou colóides.

O tratamento mielossupressor pode ser indicado em pacientes com contagem de plaquetas > 1 X 106/μL, com desconforto devido a aumento visceral, trombose e com sintomas de hipermetabolismo ou prurido descontrolado e em pacientes idosos ou naqueles com doença cardiovascular e não toleram bem as flebotomias.

O fosfato radioativo (32P) apresenta uma taxa de sucesso de 80 a 90%. As remissões podem durar de 6 meses a vários anos. Ele é bem tolerado e necessita de pouco acompanhamento, quando a doença está controlada. Entretanto, o 32P está associado ao aumento na incidência de transformação leucêmica aguda e, deste modo, é necessária a seleção cuidadosa de pacientes (por exemplo, reserva-se melhor a pacientes > 70 anos de idade). Após se atingir um Ht normal (40 a 45%) com a flebotomia, administram-se IV 2,7mCi/m2 de área de superfície corpórea (ASC) de 32P (dose total < 5mCi). Esta dose geralmente normaliza a contagem de plaquetas e o Ht em 4 a 8 semanas. Pode-se repetir o 32P e aumentar a dose, caso não se tenha atingido o controle. Se não houver resposta após 3 injeções, durante o primeiro ano de tratamento, o paciente deve ser tratado com flebotomia ou hidroxiuréia.

Os agentes alquilantes são leucemogênicos, e devem ser evitados. Entretanto, a hidroxiuréia, que inibe a enzima ribonucleosídeo difosfato redutase, tem sido utilizada satisfatoriamente em pacientes para os quais é indicado o tratamento mielossupressor. A hidroxiuréia tem sido utilizada com esta finalidade há muitos anos; sua segurança a longo prazo com relação à leucemogênese continua a ser estudada. Os pacientes são flebotomizados até atingir um Ht normal (40 a 45%) e recebem 10 a 15mg/kg ao dia de hidroxiuréia VO. O paciente é monitorado com hemogramas completos semanais. Quando se atinge um estágio estável, o intervalo entre os hemogramas completos é aumentado para 2 semanas e, a seguir, a cada 4 semanas. Se a contagem de leucócitos cair a < 4.000/μL, ou se a contagem de plaquetas cair a < 100.000/μL, suspende-se a hidroxiuréia, sendo reinstituída em 50% da dose, quando o hemograma completo se normalizar. Para os pacientes mal controlados, que necessitam de flebotomias freqüentes ou são trombocitêmicos (contagens de plaquetas > 600.000/μL), a dose pode ser aumentada em 5mg/kg ao dia, em intervalos mensais com monitoração freqüente, até que  o controle seja conseguido. A toxicidade aguda é mínima; ocasionalmente, os pacientes desenvolvem erupção cutânea, sintomas GI ou febre.

O interferon-α tem sido utilizado em pacientes que não toleram a hidroxiuréia ou nos quais os medicamentos não controlam a contagem sangüínea periférica. A dose inicial típica de interferon-α é de 3,0 X 106U s.c. 3 vezes por semana. O custo, toxicidades agudas e a segurança a longo prazo são fatores em sua utilização.

A hiperuricemia pode ser tratada com alopurinol VO 300mg ao dia. O prurido pode ser tratado com anti-histamínicos, mas freqüentemente é difícil de ser controlado. Após o banho, deve-se secar a pele com delicadeza. Doses de colestiramina VO 4g 3 vezes ao dia, cipro-heptadina VO 4 a 16mg 4 vezes ao dia e cimetidina 300mg 4 vezes ao dia também têm sido utilizadas com sucesso. A aspirina alivia os sintomas de eritromelalgia (artelhos inflamados e dolorosos).

ERITROCITOSE SECUNDÁRIA
(Policitemia Secundária)

Tabagismo – O fumo pode causar eritrocitose reversível. A carboxiemoglobina é o resultado da inalação da fumaça de tabaco. A eritrocitose é causada por anoxia tecidual (já que a Hb ligada ao CO é incapaz de transportar O2) e liberação prejudicada de O2 da Hb para os tecidos, demonstrada pelo desvio à esquerda da curva de dissociação da oxiemoglobina.

Hipoxemia arterial – Os pacientes com doença pulmonar crônica ou com desvios intracardíacos da direita para a esquerda, com hipoxemia, podem desenvolver eritrocitose. Na exposição prolongada a grandes altitudes (ver Cap. 281) ou nas síndromes de hipoventilação central, a massa eritrocitária também pode aumentar. O tratamento para os pacientes com doença pulmonar tem o objetivo de melhorar a função pulmonar. Pode ser necessária a administração de O2 e a flebotomia criteriosa diminuirá a viscosidade e melhorará a sensação de bem-estar do paciente.

Hemoglobinopatias com alta afinidade por O2 – Este diagnóstico é sugerido por história familiar de eritrocitose, e é estabelecido medindo-se a P50 (ver Diagnóstico em POLICITEMIA VERA, anteriormente) e, se possível, pela determinação da curva completa de dissociação da oxiemoglobina. A eletroforese padrão de Hb geralmente não descarta uma faixa de Hb anormal e não pode excluir, de maneira confiável, esta causa de eritrocitose.

Eritrocitose associada a tumor – Os tumores e cistos renais podem provocar eritrocitose devido à secreção aumentada de eritropoietina. A remoção da lesão pode ser curativa. Hepatomas, hemangioblastomas cerebelares e leiomiomas uterinos também podem causar eritrocitose paraneoplásica.

MIELOFIBROSE
(Metaplasia Mielóide Agnogênica)
É uma doença crônica, geralmente idiopática, caracterizada por fibrose da medula óssea, esplenomegalia e anemia leucoeritroblástica com hemácias em forma de gota.

Etiologia e patogênese
A causa é desconhecida. Ela pode complicar a leucemia mielogênica crônica e ocorrer em 15 a 30% dos pacientes com policitemia vera, se estes sobreviverem por tempo suficiente. Foram observadas síndromes semelhantes à mielofibrose idiopática em associação com uma variedade de neoplasias e infecções, assim como após a exposição a certas toxinas (ver TABELA 130.5). A mielofibrose aguda ou maligna, uma variante não habitual, tem um curso de evolução mais rapidamente progressivo; esta pode ser, de fato, uma leucemia megacariocítica verdadeira.

O pico de incidência da mielofibrose idiopática está entre 50 e 70 anos. A sobrevida média é de 10 anos desde o início estimado. Os estudos baseados em isoenzimas G6PD e em anormalidades cromossômicas sugerem que ocorreu uma proliferação clonal de uma célula-tronco mielóide anormal. Uma vez que os fibroblastos medulares não se originam do mesmo clone hematopoiético, conforme confirmado pela análise de fibroblastos medulares, após transplante de medula, acredita-se que a característica principal da doença, a mielofibrose, seja uma característica reativa complicante de um processo patológico primário.

Sintomas e sinais
Nos estágios iniciais, a doença pode ser assintomática. A esplenomegalia ou achados sangüíneos anormais podem ser encontrados em exames de rotina. Em estágios posteriores, podem ocorrer malestar, perda de peso e sintomas atribuídos à esplenomegalia ou infarto esplênico. A hepatomegalia ocorre em 50% dos pacientes. A linfadenopatia pode ocorrer, mas não é típica.

Diagnóstico
As alterações nas células sangüíneas são variáveis. A anemia é habitual e geralmente aumenta com o tempo. As hemácias são normocíticas, normocrômicas com poiquilocitose leve, reticulocitose e policromatofilia. Podem-se encontrar hemácias nucleadas no sangue periférico. Nos casos avançados, as hemácias são muito disformes ou em forma de gota; sua aparência é suficientemente anormal para sugerir o diagnóstico. As contagens de leucócitos são geralmente elevadas, mas muito variáveis. Ocorre imaturidade de neutrófilos, na maioria dos pacientes, e a presença de mieloblastos não é necessariamente indicativa de conversão em leucemia aguda. As contagens de plaquetas também podem, inicialmente, estar altas, normais ou em número diminuído; entretanto, a trombocitopenia tende a sobreporse, conforme a doença progride.

A aspiração da medula óssea geralmente é seca. É necessária a biópsia de medula óssea para mostrar a fibrose. Uma vez que a fibrose pode não estar distribuída uniformemente, devem-se realizar biópsias repetidas, em locais diferentes, em pacientes com suspeita de mielofibrose idiopática, se a primeira biópsia não for diagnóstica.

Tratamento
Não existe tratamento para reverter ou controlar o processo patológico de base, embora o interferon-α esteja em avaliação. O tratamento é dirigido ao controle das complicações. Androgênios, esplenectomia, quimioterapia (hidroxiuréia) e radioterapia têm sido utilizados, algumas vezes, como tratamentos paliativos. Em pacientes com baixos níveis de eritropoietina relacionados ao grau de anemia, a eritropoietina subcutânea pode minimizar a necessidade de transfusão sangüínea. A transfusão de concentrados de hemácias para a anemia grave é um aspecto importante do tratamento. Em pacientes mais jovens, com doença avançada, o transplante de medula alogênica deve ser considerado.

TROMBOCITEMIA PRIMÁRIA
(Trombocitemia Essencial)
É uma doença caracterizada por contagem de plaquetas elevada, hiperplasia megacariocítica e tendência hemorrágica ou trombótica.

Etiologia e patogênese
A trombocitemia primária é uma anormalidade clonal de uma célula-tronco hematopoiética multipotente. Ela geralmente ocorre entre 50 e 70 anos de idade e afeta igualmente homens e mulheres. Contagens acentuadamente elevadas de plaquetas são resultantes de um aumento na produção de plaquetas. A sobrevida das plaquetas geralmente é normal, apesar de poder estar diminuída devido a seqüestro esplênico. Em pacientes idosos, com doença vascular degenerativa, o aumento na contagem de  plaquetas pode levar a sangramento ou trombose sérios.

Sintomas e sinais
Os sintomas mais freqüentes são fraqueza, hemorragia, cefaléia inespecífica, parestesias das mãos e pés e tontura. O sangramento em geral é leve, e se manifesta por epistaxe, facilidade em contundir-se, ou sangramento gastrointestinal. Podem ser observadas isquemia digital e esplenomegalia (geralmente não se estendendo > 3cm abaixo da margem costal esquerda) ocorre em 60% dos pacientes. A hepatomegalia também pode ocorrer.

Diagnóstico
A trombocitemia primária deve ser diferenciada de outras doenças mieloproliferativas associadas à contagem elevada de plaquetas. Os requisitos diagnósticos da trombocitemia primária incluem massa eritrocitária normal (aumentada na policitemia vera), ausência de cromossomo Philadelphia (encontrado na leucemia mielogênica crônica) e ausência de hemácias em forma de gota ou aumento significativo de fibrose na medula óssea (observado na mielofibrose idiopática). A contagem de plaquetas é > 1 X 106/mL, embora possam ocorrer contagens de apenas 500.000/μL.

Podem ser encontrados no esfregaço periférico, agregados de plaquetas, plaquetas gigantes e megacariócitos fragmentados. A medula óssea mostra hiperplasia megacariocítica de plaquetas que estão sendo liberadas. O ferro medular está normalmente presente.

Tratamento
As indicações para o tratamento da trombocitemia primária são menos claras, embora em pacientes com contagens de plaquetas > 1 X 106/μL e naqueles com complicações hemorrágicas ou trombóticas, a maioria dos especialistas acredita que o tratamento definitivo está indicado.

O tratamento mielossupressor consiste na hidroxiuréia 10 a 15mg/kg ao dia. Inicialmente, hemogramas completos, semanais, são mandatórios. A dose pode ser ajustada conforme aquela do tratamento de PV (ver anteriormente). O fosfato radioativo (32P) também tem sido utilizado com sucesso no tratamento da trombocitemia primária (2,7mCi/m2 IV; dose total < 7mCi). O objetivo do tratamento é uma contagem de plaquetas < 600.000/μL sem toxicidade clínica significativa ou supressão de outros elementos medulares.

Para a trombocitemia refratária, que necessita de tratamento, pode-se tentar anagrelide, um composto imidazoquinazolínico.

Os pacientes iniciam com 0,5mg VO a cada 6h para uma dose diária total de 2mg. Se não houver diminuição (alteração < 15% no número de plaquetas) após 7 dias de tratamento e o medicamento for bem tolerado, a dose deve ser aumentada para 1mg a cada 6h para uma dose diária total de 4mg. Se após 7 a 14 dias, a contagem de plaquetas permanecer > 600.000/μL e a droga for bem tolerada, o anagrelide pode ser aumentado gradativamente numa base semanal (1 a 2mg ao dia) ou em semanas alternadas até que a contagem plaquetária esteja < 600.000/μL, ou a dose diária total máxima de 12mg. É uma rara exceção a necessidade > 8mg ao dia. A contagem de plaquetas deve ser feita pelo menos 2 vezes/semana, quando o paciente é tratado pela primeira vez e a dosagem de anagrelide está sendo ajustada. Os efeitos colaterais podem incluir diminuições na PA, hipotensão ortostática, insuficiência renal e desconforto gástrico. São desconhecidos os riscos dos efeitos colaterais a longo prazo.

Para a redução imediata na contagem de plaquetas, a plaquetaferese tem sido utilizada (por exemplo, na hemorragia ou trombose grave, antes de uma cirurgia de emergência), devido ao tempo relativamente longo dos efeitos terapêuticos da hidroxiuréia ou do 32P (2 a 6 semanas). Aspirina em dose baixa (ou seja, 80mg ao dia VO) é utilizada com freqüência, como um medicamento antiplaquetário na tentativa de prevenir a trombose; não se têm comprovado as vantagens sobre os resultados atingidos por meio de redução de plaquetas isoladamente. O interferon-α também tem sido utilizado e pode controlar a contagem de plaquetas com o tratamento contínuo.

TROMBOCITEMIA SECUNDÁRIA
A trombocitemia secundária é um processo reativo. As causas são relacionadas na TABELA 130.6. A contagem de plaquetas, geralmente é < 1 X 106/μL, e a causa pode ser óbvia, em decorrência de história ou exame clínicos; usualmente, os testes de função plaquetária são normais. Entretanto, distúrbios mieloproliferativos, anormalidades de agregação plaquetária ocorrem em cerca de 50% dos pacientes.

O tratamento da trombocitemia secundária é o da doença de base. Com a terapia apropriada, a contagem de plaquetas geralmente volta ao normal.

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