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Seção 11 - Hematologia e Oncologia

Capítulo 135 - Leucopenia e Linfocitopenia

LEUCOPENIA
É uma redução na contagem de leucócitos < 4.000/μL.

A leucopenia caracteriza-se geralmente por um número reduzido de neutrófilos, embora um número reduzido de linfócitos, monócitos, eosinófilos, ou basófilos possa também contribuir para diminuir a contagem celular total. A neutropenia acompanhada por monocitopenia e linfocitopenia é quase sempre um distúrbio mais sério que a neutropenia isoladamente.

NEUTROPENIA
(Granulocitopenia; Agranulocitose)
É uma redução na contagem de neutrófilos sangüíneos (granulócitos), freqüentemente levando ao aumento de suscetibilidade a infecções bacterianas e fúngicas.

Os negros têm uma contagem um pouco menor de neutrófilos (limite inferior ao normal de cerca de 1.200/μL) comparado com os brancos (> 1.500/μL). A neutropenia pode ser classificada pela contagem de neutrófilos (total de leucócitos X % de neutrófilos e neutrófilos em faixa) e o risco relativo de infecção: leve (1.000 a 1.500/μL), moderado (500 a 1.000/μL) ou grave (< 500/μL). A neutropenia grave, aguda, causada por produção prejudicada de neutrófilos quase sempre apresenta risco de vida em pacientes imunocomprometidos (ver Cap. 151).

Etiologia
A neutropenia aguda (que ocorre durante alguns dias) com freqüência se desenvolve quando o uso de neutrófilos é rápido e a produção deficiente. A neutropenia crônica (últimos meses ou anos) geralmente surge da produção reduzida ou seqüestro esplênico excessivo de neutrófilos. A neutropenia pode ser classificada conforme surja, secundária aos fatores extrínsecos às células mielóides medulares, ou de um defeito intrínseco aparentemente presente em progenitores mielóides (ver TABELA 135.1).

Neutropenia secundária – As drogas são uma das causas mais comuns de neutropenia. A incidência de neutropenia induzida por drogas aumenta rapidamente com a idade; apenas 10% dos casos ocorre em crianças e adultos jovens e > 50% ocorre em adultos.

A neutropenia induzida por drogas tem vários mecanismos de base (reações imunes, tóxicas, idiossincrásicas ou de hipersensibilidade) e deve ser diferenciada da neutropenia grave que ocorre previsivelmente após grandes doses de drogas citorredutoras de câncer ou radioterapia (ver adiante) e daquela causada por infecções virais (ver adiante). A quimioterapia citotóxica induz neutropenia devido à alta taxa de proliferação de precursores neutrofílicos e a rápida rotatividade dos neutrófilos sangüíneos.

A neutropenia imunomediada, que se supõe surgir em decorrência de drogas que agem, como os haptenos, para estimular a formação de anticorpos, geralmente dura 1 semana. Pode ocorrer quando aminopirina, propiltiouracil ou penicilina são usados. Outras drogas (por exemplo, fenotiazinas) podem causar neutropenia, quando administradas em quantidades tóxicas. Em contraste, as reações idiossincrásicas são imprevisíveis com relação à dose ou duração do uso e ocorre com drogas tais como o cloranfenicol. As reações de hipersensibilidade aguda (por exemplo, aquelas causadas por fenitoína ou fenobarbital) podem durar por apenas alguns dias, mas a hipersensibilidade crônica com reações crônicas podem durar por meses ou anos. As reações de hipersensibilidade são raras e ocasionalmente podem envolver os metabólitos do óxido areno (gerados no fígado) de anticonvulsivantes aromáticos, ou seja, fenitoína, fenobarbital. Com  freqüência, febre, erupção cutânea, linfadenopatia, hepatite, nefrite, pneumonite ou anemia aplástica podem se associar à neutropenia induzida por hipersensibilidade. Ocasionalmente, a neutropenia induzida por drogas pode ser assintomática principalmente em pacientes com contagens sangüíneas regularmente monitoradas durante farmacoterapia.

A produção diminuída de neutrófilos é uma característica freqüente e quase sempre precoce de anemias megaloblásticas causadas por deficiência de vitamina B12 ou folato, embora seja geralmente acompanhada de anemia macrocítica e algumas vezes por trombocitopenia leve. O álcool pode inibir a resposta da medula à infecção, quando os pacientes desenvolvem doenças como a pneumonia pneumocócica.

A produção deficiente de neutrófilos pode ocorrer quando leucemia, mieloma, linfoma ou tumores sólidos metastáticos (por exemplo, mama, próstata) infiltram-se e substituem a medula óssea. A mielofibrose induzida por tumor pode, posteriormente, atenuar a neutropenia. A mielofibrose pode também ocorrer em decorrência de infecções granulomatosas, doença de Gaucher e radioterapia. A neutropenia também pode resultar de insuficiência da medula óssea, como se observa em condições raras (por exemplo, síndrome de Schwachman-Diamond, hipoplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose congênita, doença do armazenamento do glicogênio Tipo IB). A neutropenia é também uma característica importante de mielodisplasia sendo acompanhada de características megaloblastóides na medula óssea (ver Cap. 130). A esplenomegalia de qualquer causa (ver Cap. 141) pode levar à neutropenia moderada, trombocitopenia e anemia.

A neutropenia temporária quase sempre acompanha as infecções (por exemplo, mononucleose em estágio inicial), e a sepse é uma causa particularmente grave de neutropenia. A neutropenia associada com as doenças virais infantis comuns ocorre durante o primeiro a segundo dias da doença podendo persistir por 3 a 8 dias. Geralmente corresponde a um período de viremia aguda sendo relacionada a uma redistribuição de neutrófilos induzida por vírus decorrente do “pool” circulante ao “pool” marginal. O seqüestro neutrofílico pode ocorrer após dano tecidual viral. A neutropenia moderada a grave também pode se associar com uma ampla variedade de outras infecções (ver TABELA 135.2).

A neutropenia crônica quase sempre acompanha a infecção por HIV, o resultado de produção deficiente de neutrófilos e destruição acelerada de neutrófilos pelos anticorpos (ver Cap. 145). As neutropenias autoimunes podem se associar à presença de anticorpos antineutrófilos circulantes podendo ocorrer isoladamente ou com doenças associadas.

Neutropenia causada por defeitos intrínsecos nas células mielóides ou suas precursoras – Este tipo de neutropenia é incomum. A neutropenia cíclica é um distúrbio congênito raro granulocitopoiético. Pode ser herdado de forma autossômica dominante, sendo caracterizado por oscilações periódicas, irregulares, no número de neutrófilos periféricos. O período oscilatório médio é de 21 ± 3 dias.

A neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) é um distúrbio raro, que ocorre esporadicamente nos EUA, sendo caracterizado por uma parada na maturação do estágio promielocítico da medula óssea, resultando em contagem de neutrófilos absoluta < 200/μL.

A neutropenia idiopática crônica representa um grupo de distúrbios incomuns, pouco conhecidos, que envolvem células-tronco comprometidas da série mielóide; estão presentes números normais de hemácias e precursores plaquetários. O grau de suscetibilidade à infecção é quase proporcional à contagem de neutrófilos sangüíneos nos pacientes com as contagens absolutas de neutrófilos < 500/μL.

Sintomas e sinais
Alguns pacientes com neutropenia crônica com contagens de neutrófilos < 200/μL não apresentam muitas infecções graves, provavelmente porque o resto do sistema imune permanece intacto. Comumente, entretanto, os pacientes com neutropenia cíclica ou neutropenia congênita grave têm úlceras orais, estomatites, ou faringite associada com aumento de linfonodos durante os estados neutropênicos crônicos. Freqüentemente, ocorrem pneumonias e periodontite crônica.

Os pacientes cuja neutropenia é secundária a distúrbios adquiridos de produção, que surgem de câncer ou quimioterapia são mais prováveis de desenvolver infecções bacterianas graves, visto que todo seu sistema imunológico está comprometido. A integridade da pele e membranas mucosas, o suprimento vascular para o tecido e o estado nutricional do paciente também influenciam o risco de infecções na neutropenia aguda. Os pacientes com infecções piogênicas tendem a ter febre > 38,3°C (101°F). As infecções piogênicas que ocorrem com mais freqüência em pacientes com neutropenia profunda são a celulite cutânea, abscessos hepáticos, furunculose, pneumonia e sepse. Quase sempre ocorrem estomatite, gengivite, inflamação perirretal, colite, sinusite e otite média.

Diagnóstico
O diagnóstico de neutropenia é geralmente suspeito em um paciente com infecções freqüentes, graves ou usuais e confirmadas com baixas contagens sangüíneas. Deve-se então pesquisar a causa e avaliar o risco de infecções. A neutropenia absoluta isolada tem um número limitado de causas.

Durante o exame físico, deve ser dada atenção especial aos sítios primários mais comuns de infecção: quase sempre as superfícies das mucosas, como o trato alimentar (gengivas, faringe), onde a lesão induzida por quimioterapia pode permitir a invasão de microrganismos colonizantes, ou a pele, onde os cateteres vasculares podem servir como uma fonte de infecção. Outros sítios comuns de infecção incluem os pulmões, peritônio, aspiração da medula óssea e sítios de venopunção e unhas das mãos.

A duração e gravidade da neutropenia influencia muito a extensão da avaliação laboratorial.

Neutropenia aguda – A avaliação de suspeita de infecção na neutropenia aguda é especialmente difícil, uma vez que os sinais típicos de inflamação podem estar acentuadamente diminuídos ou ausentes. Pelo menos, duas séries de culturas bacterianas e fúngicas devem ser obtidas de pacientes febris. Se estiver presente um cateter IV de demora, as culturas deverão ser obtidas do lúmen deste e de uma veia periférica. A drenagem persistente ou crônica deve ser avaliada para micobactérias atípicas, e as lesões cutâneas suspeitas devem ser aspiradas ou feitas biópsias para citologia ou cultura. As culturas de urina são indicadas, caso os sintomas ou sinais da ITU estejam presentes. Se a diarréia estiver presente, as fezes devem ser avaliadas para patógenos bacterianos entéricos e toxinas de Clostridium difficile.

Pode ser útil a radiografia dos seios faciais, caso os sintomas ou sinais de sinusite (por exemplo, cefaléia, edema facial, secreção nasal estejam presentes).

Neutropenia crônica – Devem ser obtidas dos pacientes com neutropenia crônica desde a infância e uma história de febres recorrentes e gengivite crônica, contagens de leucócitos e contagens diferenciais 3 vezes por semana, durante 6 semanas, para avaliar a periodicidade sugestiva de neutropenia cíclica. O aspirado e a biópsia de medula óssea podem ser úteis no diagnóstico e avaliação da celularidade. Os estudos medulares adicionais (por exemplo, análise citogenética, colorações especiais para detecção de leucemia e outros distúrbios malignos) devem ser obtidos para pacientes com suspeita de defeitos intrínsecos nas células mielóides ou seus precursores e pacientes com suspeita de malignidades. A seleção de outros testes laboratoriais é determinada pela duração e gravidade da neutropenia e achados ao exame físico.

Os anticorpos antineutrófilos associam-se à neutropenia imune. Vários ensaios de anticorpos antineutrófilos têm sido utilizados para estudar pacientes com suspeita de neutropenia auto-imune; todos os ensaios medem diretamente os anticorpos nos neutrófilos ou indiretamente os anticorpos no soro do paciente.

Tratamento
Neutropenia aguda – O tratamento de neutropenia adquirida temporária, caracteristicamente associada com malignidades, quimioterapia mielossupressiva (ver Cap. 144), ou terapia imunossupressiva, difere do tratamento das formas congênitas ou crônicas da neutropenia. Os pacientes com infecções geralmente só apresentam febre. As infecções são a principal causa de óbito nesses pacientes que devem, portanto, ser avaliados com alto índice de suspeita. O reconhecimento precoce e o tratamento das infecções pode ser salvavidas. Em caso de suspeita de neutropenia aguda, induzida por drogas, todas as drogas potencialmente ofensivas devem ser imediatamente interrompidas.

Antibióticos empíricos de amplo espectro continuam sendo a base do tratamento inicial no paciente neutropênico com febre aguda. Deve-se supor, nesses pacientes, a presença de infecção bacteriana grave e administrar-lhes imediatamente antibióticos de amplo espectro, usualmente por via IV, em doses máximas, enquanto se encontram em andamento estudos diagnósticos. Na maioria das situações, cateteres vasculares de demora podem permanecer em posição, mesmo em caso de bacteremia suspeita ou documentada, mas devem ser removidos logo que possível. Staphylococcus aureus e estafilococos coagulase-negativos são as espécies bacterianas mais comuns causadoras de
infecções associadas a cateteres. Enquanto as infecções causadas por estafilococos coagulase-negativos geralmente respondem bem ao tratamento antimicrobiano, as infecções associadas a S. aureus, Bacillus sp., Corynebacterium sp. ou Candida sp. geralmente requerem a remoção do cateter e tratamento antimicrobiano.

A seleção de um esquema para um paciente deve-se basear no conhecimento da suscetibilidade antimicrobiana do patógeno predominante encontrado naquela instituição em particular. A toxicidade potencial de um esquema também deve ser considerada ao se iniciar um tratamento. A TABELA 135.3 relaciona três esquemas disponíveis.

Devido ao risco de colonização e possíveis infecções subseqüentes com microrganismos resistentes, a inclusão rotineira indiscriminada de vancomicina, como uma terapia empírica inicial para a febre em pacientes neutropênicos, deve ser desencorajada. Caso as culturas sejam positivas, ajusta-se a antibioticoterapia de acordo com a sensibilidade dos microrganismos, sendo geralmente continuada por, pelo menos, 7 a 10 dias. Se a febre do paciente ceder rapidamente em 72h, os antibióticos deverão ser continuados por, pelo menos, 7 dias e até que o paciente esteja livre de sintomas e sinais significantes de infecção. Embora geralmente se continue a antibioticoterapia até a contagem de neutrófilos ser > 500/μL, a descontinuação da cobertura pode ser considerada em pacientes selecionados, especialmente aqueles cuja neutropenia é prolongada e os sinais e sintomas de inflamação se resolveram.

A febre que não se resolve em 72h, apesar da antibioticoterapia empírica de amplo espectro, sugere uma causa não bacteriana ou infecção por espécies resistentes ao esquema empírico escolhido, uma superinfecção por uma espécie bacteriana secundária, níveis teciduais ou séricos inadequdos de antibióticos, ou infecção localizada em um sítio vascular (por exemplo, um abscesso). Os pacientes neutropênicos com febre devem ser reavaliados rigorosamente no quarto ou quinto dia. Se um paciente está reagindo bem, do ponto de vista clínico, o esquema antibiótico inicial pode ser continuado. Se a situaçãoclínica estier deteriorando, deve-s alterar o esquema antibiótico. Em muitas situações, justifica-se a adição empírica de vancomicina ao esquema. Visto que a infecção fúngica é uma causa significante de febre persistente nos pacientes, a terapia empírica com anfotericina B deve ser acrescentada ao esquema em pacientes neutropênicos, cuja febre não responde em 7 dias na antibioticoterapia de amplo espectro. Se a febre de um paciente não cede após 3 semanas de antibioticoterapia, incluindo 2 semanas de anfotericina B, então deve ser considerada e reavaliada a causa da febre.

O papel da profilaxia antibiótica nos pacientes neutropênicos não febris permanece controversa. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) é eficaz na prevenção da pneumonia por Pneumocystis carinii em pacientes neutropênicos e não neutropênicos, com imunidade mediada por células deficientes. Também, TMP-SMX pode reduzir a  freqüência de infecções bacterianas em pacientes com expectativa de serem profundamente neutropênicos por > 1 semana. As desvantagens da profilaxia com TMP-SMX incluem os efeitos colaterais adversos, mielossupressão potencial e desenvolvimento de bactérias resistentes e candidíase oral. A profilaxia antifúngica com anfotericina B ou fluconazol também tem sido avaliada em pacientes neutropênicos com alto risco de desenvolver infecções fúngicas (por exemplo, transplante de medula óssea). Entretanto, a profilaxia antifúngica não é recomendada como um componente de rotina no tratamento de pacientes neutropênicos.

A utilização de glicocorticóides, esteróides androgênicos e vitaminas para estimular a medula óssea para produzir mais neutrófilos não tem se comprovado bem-sucedida. Dois fatores de crescimento (citocinas), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) e fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) são amplamente utilizados para prevenir febre e infecções em pacientes com neutropenia grave (por exemplo, após transplante de medula óssea e quimioterapia intensiva do câncer). A terapia com citocina é expansiva; entretanto, se o risco de neutropenia febril for > 30%, o custo de G-CSF se justifica. Em geral, a maioria dos benefícios clínicos ocorre quando se administra G-CSF cerca de 24h após o término da quimioterapia. As doses de 5μ/kg ao dia s.c. são quase sempre eficazes. G-CSF e GMCSF aceleram o retorno da contagem de neutrófilos > 500/μL em pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea ou quimioterapia intensiva.

Gargarejos com solução salina ou peróxido de hidrogênio a cada poucas horas, pastilhas anestésicas (benzocaína 15mg cada 3 ou 4h), ou bochechos com clorexidina (solução a 1%) podem aliviar o desconforto associado a ulcerações orofaríngeas. A candidíase oral é tratada com colutórios de nistatina (400.000 a 600.000U 4 vezes ao dia). Uma dieta líquida ou semi-sólida pode ser necessária durante a mucosite aguda.

Neutropenia crônica – A produção de neutrófilos na neutropenia congênita, cíclica e idiopática pode ser aumentada com a administração de G-CSF 3 a 10μg/kg ao dia s.c. Esta terapia é indicada em pacientes livres de úlceras bucais e outros tipos de inflamação orofaríngea, febre e celulite e outras infecções bacterianas documentadas. Os benefícios são contínuos, e os pacientes podem ser mantidos com G-CSF diariamente ou em dias alternados, durante meses ou anos, sem perda de sua eficácia. O G-CSF a longo prazo também tem sido utilizado para prevenir neutropenia em outras circunstâncias, incluindo mielodisplasia, HIV e AIDS e distúrbios auto-imunes. Em geral, aumentam as contagens de neutrófilos, embora os benefícios clínicos desta terapia sejam menos claros, especialmente em pacientes cuja neutropenia não é grave. Os pacientes com neutropenia causada por reação idiossincrásica à droga podem se beneficiar de G-CSF, particularmente se for prevista uma demora na recuperação. Até agora, entretanto, só se têm relatado ensaios não controlados deste último caso.

Em alguns pacientes com rotatividade (“turnover”) neutrofílica acelerada causada por distúrbios auto-imunes, os corticosteróides (geralmente prednisona VO 0,5 a 1,0mg/kg ao dia) aumentam a contagem de neutrófilos. Este aumento quase sempre pode ser mantido com terapia em dias alternados.

A esplenectomia eleva a contagem de neutrófilos em pacientes com esplenomegalia e seqüestro esplênico de neutrófilos (por exemplo, síndrome de Felty, leucemia de células cabeludas). Entretanto, deve-se reservar a esplenectomia para pacientes com neutropenia grave (ou seja, < 500/μL) e sérios problemas com infecções, pois aquela predispõe o paciente à infecção por microrganismos encapsulados (ver Cap. 141).

LINFOCITOPENIA
É uma contagem total de linfócitos < 1.000/μL em adultos ou < 3.000/μL em crianças < 2 anos.

A contagem normal de linfócitos em adultos é 1.000 a 4.800/μL e em crianças < 2 anos, 3.000 a 9.500/μL. À idade de 6 anos, o limite inferior do normal é 1.500/μL. Quase 65% de células T sangüíneas são células T CD4+ (auxiliares). A maioria dos pacientes com linfocitopenia apresenta redução no número absoluto de células T, particularmente no número de células T CD4+. O número médio de células T CD4+ no sangue adulto é 1.100/μL (variação, 300 a 1.300/μL), e o número médio de células de outro subgrupo importante de células T, as células T CD8+ (supressoras), é 600/μL (variação, 100 a 900/μL).

Etiologia
A linfocitopenia hereditária pode estar associada a imunodeficiências hereditárias (ver TABELA 135.4 e também Cap. 147), que podem apresentar uma anormalidade quantitativa e qualitativa de célulastronco, que resulta em linfocitopoiese ineficaz. A  linfocitopenia associada com outras causas, como a síndrome de Wiskott-Aldrich, pode surgir da destruição acelerada de células T. Um mecanismo semelhante está presente em pacientes com deficiências de adenosina desaminase e nucleosídeo fosforilase da purina.

A linfocitopenia adquirida refere-se a síndromes associadas à depleção de linfócitos sangüíneos que não são secundários a doenças herdadas. A AIDS é a doença infecciosa mais comum associada à linfocitopenia, a qual surge da destruição de células T CD4+ infectadas por HIV (ver também Cap. 145). A linfocitopenia também pode refletir produção deficiente de linfócitos e proliferação que surge da destruição da arquitetura tímica ou linfóide. Em alguns casos de viremia aguda, os linfócitos podem sofrer destruição acelerada decorrente de infecções ativas com vírus, podem ser capturados no baço ou linfonodos ou ainda migrar para o trato respiratório.

A linfocitopenia iatrogênica é causada por quimioterapia citotóxica, radioterapia e administração de globulina antilinfocitária. O tratamento prolongado de pacientes com psoríase, utilizando psoraleno e irradiação ultravioleta, pode destruir as células T. Os glicocorticóides podem causar linfopenia através da destruição celular induzida.

As doenças sistêmicas associadas com auto-imunidade (por exemplo, LES, AR, miastenia grave) podem levar à linfocitopenia. As condições tais como enteropatias com perda de proteína podem se associar à depleção linfocitária.

Sintomas, sinais e diagnóstico
A linfocitopenia por si só geralmente não causa sintomas sendo normalmente detectada durante o diagnóstico de outras doenças, particularmente infecções virais, fúngicas ou parasitárias recorrentes. As contagens de linfócitos estabelecem a presença de linfocitopenia. As subpopulações linfocitárias podem ser medidas por fluxometria multiparamétrica, a qual utiliza o padrão de expressão antigênica para classificar e caracterizar essas células.

Os pacientes linfocitopênicos experimentam infecções recorrentes, com freqüência apresentam respostas não habituais a agentes infecciosos usuais benignos, ou desenvolvem infecções por microrganismos incomuns. Pneumocystis carinii, citomegalovírus, rubéola ou pneumonia varicelar sugerem uma imunodeficiência potencial; pneumonite com alguma dessas infecções é quase sempre fatal. Esses pacientes também apresentam grande incidência de distúrbios malignos e auto-imunes. Eles podem não ter amígdalas ou estas ou os linfonodos podem se apresentar diminuídos, indicativos de imunodeficiência celular; anormalidades cutâneas, como alopecia, eczema, piodermia ou telangiectasia; evidência de doença hematológica, como palidez, petéquias, icterícia ou úlceras bucais e linfadenopatia e esplenomegalia generalizadas, que podem sugerir doença por HIV.

Visto que 80% dos pacientes com imunodeficiência primária também apresentam deficiência de anticorpos, são apropriados os testes de função do anticorpo e medidas dos níveis de imunoglobulina. Os pacientes com uma história de infecções recorrentes devem submeter-se a outros testes de imunodeficiência, mesmo que os testes de avaliação inicial sejam normais. Esses testes são descritos em detalhes no Capítulo 147. As contagens de neutrófilos muito baixas indicam neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica, neutropenia crônica grave, insuficiência medular e substituição da medula óssea por um tumor ou outras células hematopoiéticas. O conhecimento de outras características clínicas de distúrbios de imunodeficiência levará a uma interpretação mais racional dos achados dos testes diagnósticos.

Tratamento
A linfocitopenia associada a estresse, administração de corticosteróides, quimioterapia e irradiação geralmente remite após a remoção do agente ou fator. O tratamento eficaz do distúrbio de base associado à linfocitopenia (por exemplo, infecções e doenças inflamatórias e neoplásicas) geralmente leva a um aumento da contagem de leucócitos. A prevenção e o tratamento de distúrbios primários de imunodeficiência são descritos no Capítulo 147.

O tratamento ótimo de pacientes com doença por HIV requer a identificação e tratamento de infecções ativas em pacientes que manifestam imunodeficiência grave, profilaxias primária e secundária para prevenir infecção oportunista nova ou recorrente, e tratamento de infecções primárias por HIV para diminuir a deterioração imunológica. A farmacoterapia é planejada para maximizar os benefícios clínicos, prevenir ou minimizar a toxicidade e manter o conforto e a função.

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