Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Seção 11 - Hematologia e Oncologia

Capítulo 139 - Linfomas

São um grupo heterogêneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticuloendoteliais e linfáticos.

Os principais tipos são a doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin. Um tipo incomum é a micose fungóide.

DOENÇA DE HODGKIN
É uma proliferação maligna disseminada de células tumorais que surgem do sistema linforreticular, envolvendo especialmente o tecido linfonodal e medula óssea.

Incidência e etiologia
Anualmente, nos EUA, 6.000 a 7.000 novos casos são diagnosticados. A proporção homem: mulher é de 1,4:1. A doença de Hodgkin é rara antes da idade de 10 anos e observa-se uma distribuição etária bimodal, com um pico dos 15 a 34 anos e outro após os 60 anos. Entretanto, o segundo pico pode ser um artefato de diagnóstico patológico impreciso, uma vez que a maioria dos casos diagnosticados após os 60 anos são um grau intermediário de linfomas não-Hodgkin (LNH – ver adiante). Os estudos epidemiológicos não encontram evidências de disseminação horizontal. A causa é desconhecida, mas os pacientes com a doença de Hodgkin parecem apresentar suscetibilidade genética (conforme demonstrado em estudos com gêmeos) e associações ambientais (por exemplo, ocupação, como é o caso dos trabalhadores da madeira; infecção pelo vírus Epstein-Barr; infecção por HIV).

Patologia
O diagnóstico depende da identificação de células de Reed-Sternberg (células grandes binucleadas) nos linfonodos ou outros locais. Os infiltrados celulares de fundo são heterogêneos e consistem de histiócitos, linfócitos, monócitos, plasmócitos e eosinófilos. A doença de Hodgkin tem quatro subtipos histopatológicos (ver TABELA 139.1).

As células de Reed-Sternberg em geral são CD15+ e CD30+ à imunofenotipagem. A doença de Hodgkin, com predominância de linfócitos, pode ser confundida com LNH de células B rica em células T; esclerose nodular, celularidade mista e doença de Hodgkin com depleção de linfócitos podem ser confundidas com LNH de células grandes anaplásicas Ki-1.

Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais relacionam-se primariamente ao local, quantidade e extensão do envolvimento da massa nodal. A maioria dos pacientes apresenta-se com adenopatia cervical e mediastinal, mas sem queixas sistêmicas. Outras manifestações desenvolvem-se à medida que a doença dissemina-se através do sistema reticuloendotelial, geralmente entre sítios contíguos. A taxa de progressão varia de acordo com o subtipo histológico (ver TABELA 139.1). Prurido intenso pode ocorrer inicialmente; febre, sudorese noturna e perda de peso são freqüentes quando estão envolvidos nodos internos (volumes mediastinais e retroperianais); vísceras (fígado) ou medula óssea. A febre de Pel-Ebstein (alguns dias a várias semanas de temperatura normal ou anormal) ocorre ocasionalmente. Embora o mecanismo não seja claro, pode ocorrer dor imediata em áreas enfermas, após ingestão de bebida alcoólica, proporcionando uma evidência precoce para o diagnóstico.

O envolvimento ósseo pode produzir dor com lesões vertebrais osteoblásticas (vértebras “marmóreas”) e raramente lesões osteolíticas com fratura por compressão. A pancitopenia é ocasionalmente causada por invasão da medula óssea, geralmente pelo tipo de depleção de linfócitos. A invasão epidural, que comprime a medula espinhal, pode levar à paraplegia. Podem resultar síndrome de Horner e paralisia laríngea quando os linfonodos aumentados comprimem respectivamente os nervos simpáticos cervicais e laríngeos recorrentes. Dores neurálgicas seguem-se à compressão de raízes nervosas. Raramente, ocorrem lesões intracranianas, gástricas e cutâneas e, se presentes, sugerem doença de Hodgkin associada ao HIV.

A obstrução intra ou extra-hepática do ducto biliar por massas tumorais produz icterícia. O edema de membro inferior pode seguir-se à obstrução linfática na pelve ou virilha. A compressão traqueobrônquica pode causar grave dispnéia e sibilo. A infiltração do parênquima pulmonar pode simular consolidação lobar ou broncopneumonia e resultar em cavitação ou abscesso pulmonar.

A maioria dos pacientes apresenta um defeito lentamente progressivo da imunidade tardia ou mediada por células (função de células T), que contribui para a doença avançada, com infecções comuns bacterianas e não habituais, fúngicas, virais e por protozoários (ver Cap. 151). A imunidade humoral (produção de anticorpos) ou a função da célula B está deprimida na doença avançada. Há evidência de caquexia. Os pacientes freqüentemente morrem devido à sepse.

Achados laboratoriais
Pode estar presente leucocitose polimorfonuclear leve a moderada. Pode ocorrer linfocitopenia inicialmente, podendo tornar-se pronunciada na doença avançada. A eosinofilia está presente em cerca de 20% dos pacientes, podendo-se observar trombocitose. A anemia, freqüentemente microcítica, em geral desenvolve-se na doença avançada. Na anemia avançada, a reutilização defeituosa de ferro é caracterizada por ferro sérico baixo, capacidade de ligação de ferro baixa e aumento do ferro medular. Pode surgir hiperesplenismo, mas principalmente em pacientes com esplenomegalia acentuada. A elevação dos níveis séricos de fosfatase alcalina, geralmente indica envolvimento da medula óssea ou fígado, ou ambos. Aumentos na fosfatase alcalina leucocitária, haptoglobina sérica, VHS, cobre sérico e outros reagentes da fase aguda geralmente refletem doença ativa.

Diagnóstico
O complexo de sintomas de aumento de linfonodos (especialmente cervicais) e adenopatia mediastinal, com ou sem febre, sudorese noturna e perda de peso, sugere linfoma; entretanto, a doença de Hodgkin, pode ser definitivamente diagnosticada através de biópsia linfonodal, que revela presença de células de Reed-Sternberg em um quadro histológico característico. A doença de Hodgkin é muito rara na ausência de linfadenopatia. A biópsia de amostras pode então ser obtida da medula óssea, fígado ou outro tecido parenquimatoso. Os anticorpos monoclonais para certos antígenos nas células de Reed-Sternberg (por exemplo, LemM1 [CD15] e CD30 [Ber-H2]) são importantes em certos casos que podem ser confundidos com linfoma não-Hodgkin.

O diagnóstico diferencial da doença de Hodgkin versus linfadenopatias causadas por mononucleose infecciosa, toxoplasmose, citomegalovírus, LNH ou leucemia pode ser difícil. O quadro clínico também pode ser simulado por carcinoma broncogênico, sarcoidose, TB e diversas doenças com esplenomegalia como achado predominante (ver Cap. 141).

Estadiamento
Radioterapia, quimioterapia ou combinação de ambas são potencialmente curativas, mas a extensão ou estádio da doença deve ser primeiramente descrito. O sistema de estadiamento Ann Arbor é comumente utilizado (ver TABELA 139.2). A modificação de Cotswold ao estadiamento de Ann Arbor utiliza X para designar um sítio volumoso de doença (> um terço do diâmetro torácico ou > 10cm de diâmetro).

Os procedimentos não invasivos para o estadiamento incluem TC do tórax, abdome e pelve e cintilografia por gálio. A cintilografia óssea e a IRM geralmente não são necessárias. A linfangiografia pode ser indicada em pacientes com TC abdominal e pélvica. Os estudos clínicos, que tentam detectar a doença abaixo do diafragma, podem ser falsamente positivos ou negativos (incluindo esplenectomia), biópsia de linfonodos mesentéricos e retroperineais (especialmente aqueles aumentados à TC ou linfangiografia) e biópsia de núcleo da medula óssea e de fígado devem ser consideradas quando decisões terapêuticas serão significativamente afetadas. Entretanto, indicações de estadiamento por laparotomia têm diminuído significativamente. Podem ser considerados somente pacientes cujo estádio clínico seja IIA, ou menor, e nos quais seja planejada a irradiação de campo em manto. Se o paciente irá receber quimioterapia, não é necessário o estadiamento por laparotomia.

Tratamento
Os esquemas de químio ou radioterapia curam a maioria dos pacientes. A doença nodal pode ser erradicada em > 95% dos casos com 4 a 4,5 semanas de 4.000 a 4.400cGy dentro da área tratada. Além disso, a irradiação das regiões adjacentes (campo estendido) a 3.600cGy é padrão, visto que a doença dissemina-se rapidamente por contigüidade. Os pacientes com subclassificação E também podem responder à radioterapia, embora quase sempre se recomendem a químio e a radioterapia combinadas. O tratamento é baseado principalmente em pacientes patologicamente estadiados, embora pacientes selecionados possam ser considerados para a radioterapia primária sem estadiamento patológico.

A doença nos Estádios I, IIA e IIB pode ser tratada com radioterapia isolada, com uso de campo estendido para incluir todas as áreas com linfonodos acima do diafragma e, na maioria dos casos, os linfonodos periaórticos para a bifurcação da aorta e pedículo esplênico. Esse tratamento cura cerca de 80% dos pacientes. A cura refere-se a estar livre da doença por 5 anos após a terapia, após os quais a recidiva é muito rara. Em pacientes com doença mediastinal volumosa, a radioterapia isoladamente apresenta uma alta taxa de recorrência; a quimioterapia seguida de radioterapia resulta em um sobrevida livre de recidiva em cerca de 75% dos pacientes. Em pacientes selecionados no Estádio IA da doença e esclerose nodular ou histologia com predominância de linfócitos, somente radioterapia com campo em manto pode ser suficiente.

Para a doença no Estádio IIIA1, a irradiação nodal total (de manto e “Y” invertido) resulta em sobrevida global de 85 a 90%, com sobrevida livre de doença de 65 a 75% em 5 anos. Em casos selecionados (por exemplo, apenas doença esplênica mínima), uma radioterapia menos intensiva (omissão do campo pélvico) tem sido igualmente eficaz. Entretanto, para a maioria dos pacientes que apresente a doença nos Estádios IIB e IIIA1, a químio e a radioterapia são geralmente indicadas. Para a doença no Estádio IIIA2, a combinação de quimioterapia é geralmente utilizada com ou sem radioterapia de regiões ganglionares volumosas. Têm-se obtido taxas de cura de 75 a 80%.

Visto que a radioterapia isolada não consegue curar a doença de Hodgkin no Estádio IIIB, é necessária a quimioterapia combinada isolada ou esse tratamento combinado com radioterapia. As taxas de sobrevida variam de 70 a 80%.

No Estádio IVA e doença B, a combinação de quimioterapia, particularmente MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona) ou ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina) tem produzido remissão completa em 70 a 80% dos pacientes com > 50% livres de doença e provavelmente curados em 10 a 15 anos. O esquema ABVD tornou-se o padrão para a maioria dos casos baseados nos resultados de estudos randomizados recentes. O uso de MOPP e ABVD alternados ou de combinações híbridas não têm-se comprovado superiores ao esquema ABVD em estudos prospectivos. Outras drogas eficazes incluem as nitrosuréias, ifosfamida, cisplatina ou carboplatina e etoposida. Os pacientes que não conseguem obter cura completa ou recidiva em 6 a 12 meses apresentam um mau prognóstico. Os transplantes autólogos, utilizando medula óssea, produtos celulares periféricos, têm sido realizados em pacientes selecionados; os esquemas de recuperação geralmente não são curativos. Os transplantes autólogos podem curar até 50% dos pacientes fisicamente elegíveis à intensificação do tratamento e responsivos à indução de quimioterapia de recuperação. Os transplantes alogênicos não se demonstraram superiores não sendo recomendados. Os transplantes autólogos também estão sendo estudados em pacientes de alto risco ao diagnóstico inicial.

LINFOMAS NÃO-HODGKIN
É a proliferação monoclonal maligna de células linfóides em sítios do sistema imunológico, incluindo linfonodos, medula óssea, baço, fígado e trato GI.

A classificação patológica dos linfomas não-Hodgkin (LNH) continua a evoluir, refletindo novos conhecimentos sobre as células em bases biológicas e etiológicas dessas doenças. A evolução do LNH varia de indolente e inicialmente bem-tolerado a rapidamente fatal. Um quadro semelhante ao da leucemia pode-se desenvolver em até 50% das crianças e em aproximadamente 20% dos adultos com alguns tipos de LNH.

Incidência e etiologia
O LNH ocorre mais freqüentemente que a doença de Hodgkin. Anualmente, nos EUA, cerca de 50.000 novos casos são diagnosticados em todas as faixas etárias e a incidência eleva-se com a idade. Sua causa é desconhecida, embora, como as leucemias, as evidências experimentais substanciais sugiram uma causa viral para alguns linfomas. Por exemplo, o retrovírus da leucemia-linfoma de células T humano (HTLV-1) foi isolado e parece ser endêmico no sudeste do Japão, Caribe, América do Sul e sudeste dos EUA. A doença aguda do adulto caracteriza-se por uma evolução clínica fulminante, com infiltrados cutâneos, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e leucemia. As células leucêmicas são células T malignas, muitas delas com núcleos convolutos. Freqüentemente, desenvolve-se hipercalcemia relacionada a fatores humorais, ao invés da invasão medular direta.

Tem-se observado em pacientes aidéticos uma incidência aumentada de LNH, particularmente dos tipos imunoblástico, e de células não clivadas (linfoma de Burkitt). Tem-se relatado envolvimento primário do SNC e doença disseminada. Em cerca de 30% dos casos, os linfomas geralmente são precedidos por linfadenopatia generalizada, sugerindo que a estimulação policlonal de células B precede a gênese do linfoma. As redistribuições do gene C-myc são características de linfomas associados à AIDS. A resposta à quimioterapia é possível, mas a toxicidade é comum e as infecções oportunistas continuam a ocorrer, resultando em breve sobrevida.

Patologia
A “Working Formulation” classifica o LNH nas categorias de prognósticos com implicações terapêuticas como segue (NOTA – As designações prognósticas são baseadas em dados de sobrevida de pacientes tratados antes de 1980 e podem não refletir precisamente os resultados em pacientes submetidos a tratamento moderno, conforme discutido em Tratamento, adiante):

• Linfomas de baixo grau (38%): de células pequenas clivadas e foliculares e difusas; de células pequenas e grandes foliculares mistas.

Linfomas de grau intermediário (40%): de células grandes foliculares; de células pequenas clivadas; de células grandes e pequenas; células grandes difusas.

• Linfomas de alto grau (20%): linfoma imunoblástico; linfoma linfoblástico; células pequenas clivadas; linfoma de células pequenas (tipo Burkitt e não-Burkitt).

• Linfomas diversos (2%): linfomas compostos, micose fungóide, histiocítico verdadeiro e outros tipos não classificáveis.

Uma nova classificação patológica, a REAL (“Revised European-American Lymphoma Classification”), foi introduzida recentemente sendo gradualmente adotada. Esta classificação é valiosa para identificar entidades não reconhecidas na “Working Formulation” e possui capacidade especial para incorporar imunofenótipo, genótipo e citogenética nas categorias diagnósticas. Entre os mais novos linfomas importantes estão os tumores linfóides associados à mucosa (TLAM – ver Cap. 23); linfoma de células em manto, uma doença de mau prognóstico anteriormente classificada como linfoma de células pequenas clivadas, e o linfoma anaplásico de células grandes (linfoma Ki-1).

A imunofenotipagem, usando tecido tumoral fresco ou fixado, revela que 80 a 85% dos LNH originam-se de células B, 15% de células T e < 5% de histiócitos verdadeiros (monócitos-macrófagos) ou células nulas indefinidas. Além disso, estudos imunológicos têm mostrado que os linfomas originam-se de diferentes estágios da ativação e diferenciação linfóides normais. Entretanto, exceto em certos linfomas de células T, a classificação imunológica não desempenha um papel importante na estratégia do tratamento.

Sintomas e sinais
Embora existam diversas manifestações clínicas, muitos pacientes apresentam-se com linfadenopatia periférica assintomática. Os linfonodos aumentados são fibroelásticos e isolados e tornam-se posteriormente coalescentes. A doença local é aparente, em alguns pacientes, mas a maioria apresenta áreas múltiplas de envolvimento. O anel de Waldeyer (especialmente as amígdalas) é o local ocasional de envolvimento. A linfadenopatia mediastinal e retroperitoneal pode causar sintomas de compressão em diversos órgãos. Os locais extranodais podem dominar o quadro clínico (por exemplo, o envolvimento gástrico pode simular carcinomas GI, e o linfoma intestinal pode causar síndrome de malabsorção). A pele e os ossos estão envolvidos inicialmente em 15% dos pacientes com linfoma de células grandes difusas e em 7% com linfoma linfocítico pequeno. Cerca de 33% dos pacientes, com dor abdominal extensa ou doença torácica desenvolvem ascite quilosa ou derrame pleural (ver Cap. 80), respectivamente, devido à obstrução linfática. Perda de peso, febre, sudorese noturna e astenia indicam doença disseminada.

Dois problemas são comuns no LNH, mas raros na doença de Hodgkin: 1. congestão e edema facial e cervical podem resultar da pressão na veia cava superior (veia cava superior ou síndrome mediastinal superior); e 2. compressão ureteral dos linfonodos pélvicos pode interferir no fluxo urinário e causar insuficiência renal secundária.

A anemia está presente no início da doença em cerca de 33% dos pacientes e eventualmente desenvolve-se na maioria. Ela pode ser causada por sangramento devido a envolvimento GI ou a níveis baixos de plaquetas, hemólise devido a hiperesplenismo ou anemia hemolítica Coombs-positiva, infiltração da medula óssea pelo linfoma, ou supressão medular devido a drogas ou irradiação. A fase leucêmica desenvolve-se em 20 a 40% dos linfomas linfocíticos e raramente em linfomas de grau intermediário. Os linfomas de alto grau freqüentemente podem ser leucêmicos. A hipogamaglobulinemia devido à diminuição progressiva da produção de imunoglobulinas ocorre em 15% dos pacientes e pode predispor à infecção bacteriana séria.

O linfoma de células grandes Ki-1-positivo, linfoma de subgrupo de grau intermediário (células grandes difusas), que afeta tanto crianças como adultos através do antígeno Ki-1 (CD30) em células malignas. O CD30 também é observado em células Reed-Sternberg, ao passo que o CD15 limitase à doença de Hodgkin. Os linfomas são heterogêneos; a imunofenotipagem mostra que 75% dos casos são originários das células T, 15% dos casos são originários de células B e 10% não são classificados. Os pacientes apresentam lesões cutâneas rapidamente progressivas, adenopatia e lesões viscerais. Podem ser confundidos com doença de Hodgkin ou carcinoma metastático.

Em crianças, o LNH pode ser de células pequenas não clivadas (linfoma de Burkitt), de células grandes, difusas ou do tipo linfoblástico. Os linfomas infantis apresentam problemas diferentes (por exemplo, envolvimento GI ou meníngeo) e são tratados de modo diferente dos linfomas de adultos. O tipo linfoblástico representa uma variação da leucemia linfoblástica aguda (tipo células T), já que ambas têm predileção pela medula, sangue periférico, pele e envolvimento SNC, e os pacientes freqüentemente apresentam-se com adenopatia mediastinal e síndrome da veia cava superior. Linfomas foliculares são raramente observados em crianças.

Diagnóstico
O LNH deve ser diferenciado da doença de Hodgkin, leucemias aguda e crônica, carcinoma metastático, mononucleose infecciosa, TB (especialmente TB primária com adenopatia hilar) e outras causas de linfadenopatia, incluindo pseudolinfoma devido à fenitoína. O diagnóstico pode ser feito somente pelo estudo histológico do tecido excisado. A destruição da arquitetura linfonodal normal e invasão da cápsula e gordura adjacente por células neoplásicas características são os critérios histológicos habituais. Os estudos imunofenotípicos para determinação da origem das células identificarão os subtipos específicos e auxiliarão a definir o prognóstico e poderão ser úteis às decisões terapêuticas (ver adiante). A demonstração da presença do antígeno leucocitário comum CD45 por imunoperoxidase descarta carcinoma metastático, que freqüentemente está no diagnóstico diferencial das malignidades “indiferenciadas”. O teste para antígeno comum de superfície pode ser feito sobre tecidos fixados. A maioria dos estudos de marcadores de superfície também podem ser feitos em tecidos fixados com métodos de imunoperoxidase. A redistribuição genética (para documentar clonalidade de células T ou B) e citogenética requerem tecido fresco.

Estadiamento
Existe LNH localizado, mas a doença é disseminada em cerca de 90% dos linfomas foliculares e 70% dos linfomas difusos, quando reconhecidos pela primeira vez. Os procedimentos de estadiamento clínico são os mesmos indicados para a doença de Hodgkin (ver anteriormente), com exceção da laparotomia e esplenectomia, que raramente são necessárias. TC de abdome e pelve podem revelar locais de doenças paraórticas e mesentéricas. O estadiamento final de LNH (ver TABELA 139.2) é semelhante ao da doença de Hodgkin; entretanto, baseia-se mais freqüentemente em achados clínicos que em achados patológicos.

Inicialmente, os sintomas constitucionais tendem a ser menos comuns no LNH que na doença de Hodgkin e não alteram o prognóstico. A infiltração de órgãos é mais disseminada e a medula óssea e o sangue periférico podem estar envolvidos. Deve-se obter biópsia de medula óssea para determinação do envolvimento medular em todos os pacientes, quando se altere a recomendação de tratamento (por exemplo, seleção de irradiação isolada para linfoma localizado de baixo grau, considerando a terapia intratecal para linfoma de grau intermediário, determinando o “International Prognostic Index” [IPI]).

Prognóstico e tratamento
A histopatologia, estádio da doença e (em alguns relatórios) resultados de estudos de marcador de superfície influenciam significativamente o prognóstico e resposta ao tratamento. Os pacientes com linfomas de células T geralmente apresentam um prognóstico pior que aquele para os tipos de células B, embora os resultados dos programas recentes de tratamento intensivo possam minimizar essa diferença. Outros fatores que afetam adversamente o prognóstico são o mau estado, idade > 60 anos, nível elevado de DHL, massas tumorais volumosas (diâmetro > 10 cm), e mais de dois sítios extranodais da doença.

Recentemente, foi relatado um índice de prognóstico para os linfomas imunoblásticos mistos, de células grandes difusas. O IPI considera cinco categorias: idade, estado geral, nível de DHL, número de sítios extranodais e estádios. Os grupos prognósticos de riscos baixo, intermediário baixo, intermediário alto e alto podem ser definidos (ver TABELA 139.3). O IPI também está sendo estudado em linfomas de baixo e alto graus.

Tratamento de doença localizada (Estádios III e IV) Em linfomas em baixo grau, os pacientes raramente apresentam-se com doença localizada, mas quando isso ocorre, a radioterapia regional pode oferecer controle a longo prazo. Entretanto, podem ocorrer recidivas > 10 anos após a radioterapia.

Aproximadamente metade do pacientes com linfomas de grau intermediário apresenta-se com doença localizada. Os pacientes devem receber quimioterapia combinada e irradiação regional, a qual é geralmente curativa.

Os pacientes com linfomas de alto grau, linfomas linfoblásticos, ou linfomas de células pequenas não clivadas (linfoma de Burkitt), mesmo que aparentemente localizados, devem receber combinação de quimioterapia intensiva com profilaxia meníngea. O tratamento pode requerer quimioterapia de manutenção (linfoblástico), mas esperase a cura.

Tratamento de doença avançada (Estádios III e IV) – O tratamento varia consideravelmente com os linfomas indolentes ou de baixo grau. Uma abordagem do tipo observar e esperar, um tratamento com um único agente alquilante, ou programas de duas e três drogas, podem ser utilizados. O interferon, assim como outros modificadores de resposta biológica, podem ser benéficos em alguns casos. Relatórios recentes de terapia de anticorpos radiomarcados também pode parecer promissores. Embora a sobrevida possa ser prolongada, em termos de anos, ocorre recidiva tardia, resultando em um prognóstico desfavorável a longo prazo.

Em pacientes com linfomas de grau intermediário, a combinação de drogas do esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) é padrão. A regressão completa da doença em 50 a 70% dos pacientes é esperada, dependendo da classificação IPI. Aproximadamente 70% de pacientes totalmente responsivos, após 2 anos do término de tratamento, são raros.

Os novos esquemas de quimioterapias, utilizando o suporte do fator de crescimento, ainda estão em estudo. Os dados preliminares sugerem que esquemas de altas doses podem ser superiores ao CHOP. Foram relatados um esquema intensivo alternativo para linfomas de células pequenas não clivadas (de Burkitt) e CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato, ifosfamida, etoposida, citarabina) resultando em uma taxa de cura > 90% para crianças e adultos.

Os pacientes com linfomas linfoblásticos de células T são tratados de modo semelhante àqueles com leucemia de células T infantil, ou seja, com esquemas intensivos de quimioterapias, incluindo tratamento profilático do SNC. Os resultados são encorajadores com uma taxa de cura de, pelo menos, 50%.

Tratamento de recidiva – A primeira recidiva após quimioterapia inicial é quase sempre tratada com transplante de células-tronco. Os pacientes devem ter fisiologicamente < 65 anos e uma doença responsiva, bom estado geral e uma fonte de células-tronco não contaminada, bem como um número de células-tronco CD34+ inadequado. A resposta tumoral é geralmente avaliada com um esquema de recuperação de quimioterapia secundária. As células-tronco são colhidas do sangue periférico ou medula óssea. O produto da célula-tronco pode ser removido (de células tumorais por métodos in vitro) ou positivamente selecionado (coleta de células CD34+), e logo o “pool” de célulastronco pode ser expandido in vitro. A terapia de consolidação mieloablativa pode incluir quimioterapia com ou sem irradiação total do corpo. A imunoterapia pós-tratamento (por exemplo, interferon, IL-2) está sendo estudada.

O transplante autólogo (as próprias célulastronco) é recomendado como terapia de recuperação para todos os pacientes elegíveis com recorrência quimiossensível. Se um doador HLA-compatível estiver disponível, o transplante alogênico (células-tronco de um  parente doador) pode ser considerado para aqueles com linfomas de alto grau, envolvimento de medula óssea ou sangüíneo, ou linfomas de baixo grau. O alotransplante de células-tronco é livre de células tumorais contaminantes, podendo proporcionar um efeito teoricamente benéfico de enxerto versus linfoma. Essas vantagens devem ser equilibradas pelos riscos significativamente aumentados do procedimento de alotransplante.

Pode-se esperar a cura em 30 a 50% dos pacientes elegíveis com linfomas de graus intermediário e alto, que se submetem a terapia mieloablativa. Nos linfomas de baixo grau, permanece incerto se a cura pode ser obtida com transplante, embora a sobrevida seja superior à terapia paliativa secundária isolada. A taxa de mortalidade do transplante mieloablativo diminuiu dramaticamente para 2 a 5% na maioria dos procedimentos autólogos e < 15% na maioria dos procedimentos alogênicos.

Uma nova área de investigação é o papel dos transplantes autólogos como primeiro tratamento, ao diagnóstico inicial. Utilizando a IPI, os pacientes de alto risco podem ser identificados e selecionados para a dose de intensificação. Os dados preliminares sugerem um taxa de cura maior.

Uma seqüela tardia da quimioterapia padrão e de alta dose é a ocorrência de neoplasias secundárias, especialmente mielodisplasias e leucemia mielogênica aguda. A quimioterapia combinada com radioterapia aumenta este risco, embora sua incidência seja ainda de apenas cerca de 3%. Um evento especial tardio em mulheres jovens com doença de Hodgkin tratadas com radioterapia é a incidência aumentada de câncer de mama.

LINFOMA DE BURKITT
(Linfoma de Células Pequenas não Clivadas)
Embora raro nos EUA, o linfoma de Burkitt, é endêmico na África Central. Pode se apresentar na infância com um aumento rápido da mandíbula ou como uma massa ovariana. Mais freqüentemente, aparece como uma doença abdominal volumosa, quase sempre surgindo na região da válvula ileocecal. Em adultos, pode ser volumosa e generalizada, quase sempre com envolvimentos maciços do fígado, baço e medula óssea.

A patologia revela uma taxa mitótica alta e um padrão de céu estrelado de linfócitos malignos de proliferação rápida. A doença está estreitamente relacionada ao vírus Epstein-Barr (EBV) no linfoma endêmico, entretanto, é incerto se o EBV desempenha um papel etiológico. O linfoma de Burkitt tem características citogenéticas, geralmente t(8; 14), envolvendo o oncogene C-myc. O estadiamento inclui TC torácica, biópsia de medula óssea, citologia de fluido cerebroespinhal e cintilografia por gálio.

O tratamento deve ser iniciado urgentemente e os estudos de estadiamento acelerados devido ao rápido crescimento tumoral. Com o tratamento, a síndrome da lise tumoral pode ser uma complicação de morte celular rápida. Um alto nível de DHL prognostica esta complicação, e os pacientes devem receber hidratação, alopurinol, alcalinização e atenção aos eletrólitos (para prevenir ou tratar hipercalemia), possível nefropatia do ácido úrico e disfunção renal aguda, hipocalcemia e hiperfosfatemia. A alta dose, a quimioterapia combinada de breve curso pode ser altamente curativa (> 75%). É essencial a profilaxia meníngea. Ocasionalmente, a doença é completamente ressecada antes da quimioterapia, mas a terapia agressiva é ainda indicada.

MICOSE FUNGÓIDE
É um linfoma crônico de células T, raro, que afeta primariamente a pele e ocasionalmente os órgãos internos.

A micose fungóide é rara quando comparada com a doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin (LNH), e ao contrário da maioria dos outros linfomas, surge insidiosamente. Pode surgir na forma de erupção crônica pruriginosa difícil de ser diagnosticada. Inicialmente é do tipo semelhante a placas, pode se disseminar e envolver quase toda a pele, tornar-se nodular e, eventualmente, apresentar envolvimento sistêmico. As lesões podem se ulcerar. O diagnóstico patológico é retardado, já que só surgem muito gradualmente quantidades suficientes de células linfomatosas nas lesões cutâneas. Os estudos de imunofenotipagem mostram que as células malignas são células T maduras (T4+, T11+, T12+). Estão presentes microabscessos de Pautrier característicos na epiderme. A maioria dos pacientes tem > 50 anos na época do diagnóstico, a partir da qual a expectativa média de vida é de cerca de 7 a 10 anos, mesmo sem tratamento. Em alguns casos, uma fase leucêmica chamada síndrome de Sézary é caracterizada pelo surgimento de pequenos linfócitos T, com núcleos cerebriformes no sangue periférico.

Tratamento
A radioterapia com feixe de elétrons, na qual a maior parte da energia é absorvida nos primeiros 5 a 10mm de tecido, e o uso tópico de mostarda nitrogenada comprovaram-se altamente eficazes no controle da doença. As placas também podem ser tratadas com luz solar e corticosteróides tópicos. O tratamento sistêmico com agentes alquilantes e antagonistas do ácido fólico produzem regressão tumoral transitória. A fototerapia extracorpórea com uma droga quimiossensível tem demonstrado sucesso modesto. Os inibidores da adenosina desaminase, fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina, também são novas drogas promissoras.

topo