Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Seção 12 - Imunologia; Distúrbios Alérgicos

Capítulo 147 - Doenças por Imunodeficiências

É um grupo de condições diversas causadas por um ou mais defeitos no sistema imune e clinicamente caracterizado por suscetibilidade aumentada para infecções com conseqüente doença grave, aguda, recorrente ou crônica.

Um distúrbio por imunodeficiência deve ser considerado em qualquer indivíduo que apresente episódios de infecções com gravidade e freqüência incomuns, infecções resistentes, ausência de períodos assintomáticos; de um microrganismo não usual; ou com complicações graves e não esperadas. Como as doenças por imunodeficiências são relativamente incomuns, outras condições que levam a infecções recorrentes devem ser consideradas primeiro (ver TABELA 147.1). Se estes distúrbios puderem ser excluídos, deve-se suspeitar de um defeito na defesa do hospedeiro.

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS
As imunodeficiências podem ser primárias ou secundárias. A imunodeficiência primária é classificada em quatro grupos principais, de acordo com o componente deficiente do sistema imune: células B, Células T, células fagocitárias ou complemento. (Uma visão geral dos componentes do sistema imune é dada no Cap. 146.) Mais de 70 imunodeficiências primárias foram descritas e pode existir considerável heterogeneidade dentro de cada distúrbio. A classificação das deficiências primárias é mostrada na TABELA 147.2 (variantes não usuais são excluídas).

Os defeitos de célula T incluem vários distúrbios graves com defeitos associados das células B (anticorpos), o que é compreensível, uma vez que as células B e T se originam de uma cadeia de células comum primitiva e as células T influenciam a função das células B. As doenças fagocitárias incluem distúrbios nos quais o defeito primário é de movimento celular (quimiotaxia) e aqueles nos quais o defeito primário é de atividade microbiana.

Das imunodeficiências primárias, os defeitos de célula B ou de anticorpos predominam; a deficiência de IgA seletiva (usualmente assintomática) pode ocorrer em 1/400 das pessoas. Excluindo a deficiência assintomática IgA, os defeitos da célula B são responsáveis por 50% das imunodeficiências primárias; as deficiências de célula T, por cerca de 30%; deficiências fagocitárias, por aproximadamente 18% e deficiências do complemento, 2%. A incidência total da imunodeficiência primária sintomática é estimada como sendo 1/10.000; cerca de 400 novos casos ocorrem a cada ano nos EUA. Como a maioria das imunodeficiências primárias são hereditárias ou congênitas, elas aparecem inicialmente em bebês e crianças; aproximadamente 80% dos afetados tinham < 20 anos de idade e, devido à herança ligada ao X de muitas síndromes, 70% ocorrem no sexo masculino.

A imunodeficiência secundária é um prejuízo do sistema imune que resulta de enfermidade em uma pessoa anteriormente normal. O prejuízo freqüentemente é reversível se a condição ou enfermidade subjacentes se resolverem. As imunodeficiências secundárias são consideravelmente mais comuns do que as imunodeficiências primárias e
ocorrem em muitos pacientes hospitalizados. Quase todas as enfermidades graves prolongadas interferem no sistema imune, em algum grau. A classificação das imunodeficiências secundárias é mostrada na TABELA 147.3.

Etiologia
Não há uma causa comum responsável pelas imunodeficiências, embora um defeito genético único possa estar freqüentemente implicado. O defeito genético pode levar à ausência de uma enzima (por exemplo, deficiência de adenosina desaminase), ausência de uma proteína (por exemplo, deficiência de componentes do complemento) ou parada no desenvolvimento em um estágio específico da diferenciação (por exemplo, parada no estágio da célula pré-B, que ocorre na agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X). As localizações de cromossomos dos genes defeituosos foram identificadas para muitas das imunodeficiências primárias. Em certas doenças, eventos intra-uterinos podem estar implicados (por exemplo, alcoolismo materno, em alguns casos de síndrome de DiGeorge); em outras, a ingestão de drogas pode estar implicada (por exemplo, fenitoína na deficiência de IgA). A anormalidade biológica exata presente na maioria das doenças é desconhecida.

Sintomas e sinais
A maioria das manifestações das imunodeficiências resulta de infecções freqüentes, começando comumente com infecções respiratórias recorrentes. (Entretanto, muitas crianças pequenas imunologicamente normais apresentam 6 a 8 infecções respiratórias por ano, particularmente quando expostas aos irmãos mais velhos ou outras crianças. Além disso, a maioria dos pacientes imunodeficientes eventualmente desenvolve uma ou mais infecções bacterianas graves, que persistem, recorrem ou levam a complicações; por exemplo, sinusite, otite crônica e bronquite freqüentemente seguem episódios repetidos de dor de garganta ou IRA. A bronquite pode progredir para pneumonia, bronquiectasia e insuficiência respiratória, que constitui a causa mais comum de óbito. As infecções por microrganismos oportunistas (por exemplo, Pneumocystis carinii ou citomegalovírus) podem ocorrer, particularmente em pacientes com deficiência de células T.

A infecção da pele e membranas mucosas também é comum. Aftas resistentes podem ser o primeiro sinal de imunodeficiência de células T. As úlceras orais e periodontite também são observadas, em particular nas deficiências de granulócitos. A conjuntivite ocorre em muitos adultos com deficiência de anticorpos. Pioderma, verrugas graves, alopecia, eczema e telangiectasia são comuns.

Os sintomas comuns incluem diarréia, malabsorção e déficit de crescimento. A diarréia não é infecciosa, embora possa estar associada à Giardia lamblia, rotavírus, citomegalovírus ou Cryptosporidium. Em alguns pacientes, a diarréia pode ser exsudativa, com perda de proteínas séricas e linfócitos.

As manifestações menos comuns das imunodeficiências incluem anormalidades hematológicas (anemia hemolítica auto-imune, leucopenia, trombocitopenia), fenômenos auto-imunes (vasculite, artrite, endocrinopatias) e problemas do SNC (por exemplo, encefalite crônica, desenvolvimento lento e convulsões).

Diagnóstico
Uma história familiar deve ser obtida. Se houver uma história de morte precoce, doença similar, doença auto-imune, alergia, doença maligna precoce ou consangüinidade, então um mapa genealógico ajudará a identificar um padrão hereditário. A história de reações adversas para imunizações ou infecções virais devem ser anotadas, assim como as cirurgias prévias (por exemplo, esplenectomia, tonsilectomia ou adenoidectomia), radioterapia do timo ou nasofaringe e terapias prévias com antibióticos e imunoglobulina (Ig), incluindo seus benefícios clínicos aparentes.

O tipo de infecção pode sugerir a natureza da imunodeficiência. As infecções pelos principais microrganismos Gram-positivos (pneumococos, estreptococos) são observadas nas imunodeficiências de anticorpos (células B). As infecções graves por vírus, fungos e outros microrganismos oportunistas são comuns nas imunodeficiências celulares (células T). As infecções recorrentes por estafilococos e bactérias Gram-negativas são comuns em deficiências fagocitárias. A infecção recorrente por Neisseria é característica em pacientes com deficiências de vários componentes do complemento. Determinadas infecções oportunistas (por exemplo, por P. carinii, Cryptosporidium ou Toxoplasma)  podem ocorrer em vários tipos de imunodeficiências.

A idade do início da doença também pode auxiliar no diagnóstico; crianças pequenas com < 6 meses de idade usualmente apresentam um defeito de células T. Entretanto, o início da doença em torno dos 6 meses de idade, quando os anticorpos adquiridos da mãe através da placenta desapareceram, sugere deficiência congênita de anticorpo.

No exame físico, os pacientes com imunodeficiência, parecem estar cronicamente doentes, com palidez, mal-estar, desnutrição e abdome distendido. A pele pode apresentar erupções maculares, vesículas, pioderma, eczema, petéquias, alopecia ou telangiectasias. A conjuntivite é comum, particularmente em adultos. Os linfonodos cervicais, adenóides e tecido tonsilar estão tipicamente ausentes nas imunodeficiências de células B ou T, apesar de uma história de infecções recorrentes da garganta. Estes dados podem ser confirmados por uma radiografia lateral da faringe, que pode demonstrar a ausência de adenóides. Ocasionalmente, os linfonodos estão aumentados e supurados. Com freqüência, as membranas timpânicas estão lesadas ou perfuradas. As narinas podem estar escoriadas e com crostas, indicando a presença de secreção nasal purulenta. Pode haver corrimento nasal e diminuição do reflexo de vômito. Muitas vezes, ocorre tosse crônica. Estertores estão presentes com freqüência, especialmente em adultos. O fígado e o baço freqüentemente estão aumentados. A massa muscular está diminuída, assim como os depósitos de gordura nas nádegas. Em bebês, pode haver escoriações perianais como resultado da diarréia crônica. O exame neurológico pode revelar retardo nas diversas etapas do desenvolvimento ou ataxia.

Uma constelação característica de achados permite que se faça uma tentativa de diagnóstico clínico, em uma série de síndromes por imunodeficiências: recém-nascidos com síndrome de DiGiorge que apresentam infecções, tetania, fácies peculiar e cardiopatia congênita; meninos com síndrome de Wiskott-Aldrich, que apresentam infecções piogênicas, eczema e manifestações de sangramento; crianças com ataxia-telangiectasia portadoras de infecções sinopulmonares recorrentes, ataxia e telangiectasia;  e meninas ruivas com variante de Job da síndrome de hiper-IgE, que apresentam pele clara, eczema e infecções estafilocócicas recorrentes. Estes distúrbios serão discutidos adiante e na TABELA 147.4.

Testes laboratoriais
Em todos os casos de imunodeficiências, os testes selecionados são necessários para confirmar ou estabelecer os diagnósticos; os testes avançados são freqüentemente necessários para subclassificar o distúrbio necessário para radioterapia (ver TABELA 147.5). Testes de triagem podem ser realizados na maioria dos consultórios e hospitais, e os testes avançados, na maioria dos grandes centros hospitalares; por outro lado, os testes especializados podem ser realizados apenas em laboratórios ou hospitais que possuam equipamentos sofisticados para imunologia clínica.

Quando houver suspeita de uma imunodeficiência, os testes laboratoriais de triagem recomendados incluem hemograma com contagem diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas; determinação dos níveis de IgG, IgM e IgA; avaliação da função de anticorpo e avaliação clínica e laboratorial da infecção.

O hemograma estabelecerá anemia, trombocitopenia, neutropenia ou leucocitose. A contagem total de linfócitos deve ser observada, sendo que a presença de linfopenia (< 1.500/μL) é sugestiva de imunodeficiência de células T. O esfregaço periférico deve ser examinado quanto a corpúsculos de Howell-Jolly e outras formas de hemácias incomuns sugestivas de asplenia ou função esplênica deficiente. Os granulócitos podem demonstrar anormalidades morfológicas (por exemplo, grânulos da síndrome de Chédiak-Higashi).

Apesar dos níveis de imunoglobulinas (Ig) também constituírem uma parte da triagem inicial, os níveis de IgD e IgE inicialmente não são determinados. Os níveis de Ig devem ser interpretados cuidadosamente, tendo em vista as alterações acentuadas com relação à idade; todos os bebês entre 2 e 6 meses de vida são hipogamaglobulinêmicos em relação aos padrões estabelecidos para adultos. Sendo assim, os níveis devem ser comparados com aqueles de controles da mesma idade. Em geral, os níveis de Ig dentro de 2 desvios padrão para a idade são considerados normais. Um nível de Ig total (IgG + IgM + IgA) > 600mg/dL ou um nível de IgG > 400mg/dL com testes normais de avaliação funcional de anticorpos exclui uma deficiência de anticorpos. Um nível de Ig total < 200mg/dL comumente indica significativa deficiência de anticorpos. Níveis intermediários (isto é, níveis de IgG entre 200 e 400mg/dL e Ig totais entre 400 e 600mg/dL) não são diagnósticos e devem ser correlacionados com testes funcionais para anticorpos.

Os testes de triagem de anticorpos também são recomendados durante o exame inicial. A função de IgM é estimada pelos títulos de isoaglutininas (anti-A e/ou anti-B). Todos os pacientes, exceto bebês < 6 meses e pessoas pertencentes ao grupo sangüíneo AB, terão anticorpos naturais em títulos de 1:8 (anti-A) ou 1:4 (anti-B) ou acima destes valores. Os anticorpos para estes e certos polissacarídeos bacterianos estão seletivamente diminuídos em certos distúrbios (por exemplo, síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiência de IgG2). No paciente imunizado, os títulos de anticorpos contra Haemophilus influenzae Tipo B, hepatite B, vírus do sarampo, tétano ou antígenos diftéricos podem ser utilizados para estimar a função de IgG. Uma resposta de anticorpos adequada a um ou mais destes antígenos constitui uma evidência contra a deficiência de anticorpos. Finalmente, a triagem deve incluir uma pesquisa de infecções crônicas. A VHS com freqüência é elevada, em geral proporcional ao grau de infecção. Exames radiológicos apropriados (tórax, seios da face) e culturas devem ser realizados.

Geralmente, se os resultados de todos os testes de triagem estiverem normais, a presença de imunodeficiências (particularmente a deficiência de anticorpo) pode ser excluída. Entretanto, se for documentada uma infecção crônica, se a história for incomumente suspeita ou se os resultados dos testes de triagem forem positivos, devem ser realizados testes avançados.

Testes para deficiência de células B (anticorpo) – Se os níveis de Ig estiverem muito baixos (total < 200mg/dL), um diagnóstico de deficiência de anticorpos é estabelecido e outros procedimentos são indicados somente para definir a enfermidade exata e identificar outros defeitos imunológicos. Se os níveis de Ig e os títulos de anticorpos preexistentes estiverem baixos, mas não ausentes, deve-se avaliar a resposta de anticorpo a um ou mais antígenos padronizados. Os títulos de anticorpos são determinados antes e 3
a 4 semanas após a imunização com vacinas para toxóide tetânico ou H. influenzae Tipo B (para a responsividade a Ag proteico) ou após a imunização com vacina de pneumococos ou meningocócica (para a responsividade a antígeno polissacarídico). Uma resposta inadequada (elevação do título menor do que 4 vezes os valores iniciais) é sugestiva de deficiência de anticorpo, independentemente dos níveis de Ig.

Se os níveis de Ig estiverem baixos, a quantificação das células B é realizada pelo cálculo da porcentagem de linfócitos que reagem com anticorpos fluorescentes a antígenos específicos de células B (por exemplo, CD19, CD20), conforme avaliado pela citometria de fluxo. Normalmente, 10 a 20% dos linfócitos do sangue periférico são membrana de superfície Ig-positiva (células B).

A seguir, devem ser obtidos os níveis de soro das subclasses de IgG, IgD e IgE. Os níveis da subclasse IgG1 (como os níveis de IgG) são intensamente dependentes da idade. Em geral, após os 2 anos de idade, devem estar presentes níveis de IgG1 < 250mg/dL, de IgG2 < 50mg/dL, de IgG3 < 25mg/dL ou de IgG4 não detectável para diagnosticar uma deficiência da subclasse de IgG. Níveis altos e baixos de IgD e IgE são comuns nas síndromes de deficiência incompleta dos anticorpos. Os níveis de IgE são altos em distúrbios quimiotáticos, imunodeficiências parciais de células T, distúrbios alérgicos e parasitários. As ausências isoladas de IgG4, IgD e IgE não são clinicamente importantes.

Outros testes de laboratório para deficiências de células B estão indicados em certas circunstâncias (ver TABELA 147.5). Uma biópsia de linfonodos (algumas vezes precedida por imunização na extremidade adjacente) é indicada na presença de linfadenopatia, para excluir malignidade ou infecção. As determinações da subclasse de IgG estão indicadas se os níveis de IgG não estiverem normais ou próximos do normal, mas a função de anticorpo for deficiente. As deficiências seletivas de uma das quatro subclasses podem estar presentes. Caso se suspeite de catabolismo rápido de IgG ou perda desta através da pele ou do trato GI, um estudo de sobrevida de IgG pode estar indicado. Se o paciente apresentar níveis baixos de IgG, administra-se uma dose alta de Ig IV e os níveis de IgG devem ser medidos diariamente para determinar a meia-vida. Se as infecções locais forem graves, os níveis de Ig nas secreções (por exemplo, lágrimas ou saliva) podem ser medidos. A síntese de IgG in vitro e a resposta de anticorpo a antígenos especiais (por exemplo, antígeno fago [Φx] ou hemocianina de lampreia) são avaliadas para determinar a localização exata do bloqueio sintético. Numa enfermidade na qual o defeito genético foi identificado, o gene mutante ou produto do gene mutante pode ser identificado (por exemplo, gene Btk [tirosina cinase de Burton] na agamaglobulinemia ligada ao X) por testes de laboratório especiais.

Testes para deficiência de células T – A presença de linfopenia profunda e prolongada é sugestiva da imunodeficiência de células T; entretanto, a linfopenia usualmente não está presente. A radiografia de tórax constitui um teste de triagem útil em bebê; uma sombra tímica ausente no período de recém-nascido é sugestiva de deficiências de células T, particularmente se uma radiografia for obtida antes do início da infecção ou de outro estresse que possa retrair o timo.

Os testes cutâneos para a hipersensibilidade tardia são testes de triagem valiosos após os 2 anos de idade. São empregados os seguintes antígenos: da caxumba, Candida (1:100), toxóide tetânico solúvel (1:10) e Trichophyton. Quase todos os adultos e a maioria dos bebês e crianças imunizados reagirão a um ou mais destes antígenos com eritema e induração (> 5mm) após 48h. A presença de um ou mais testes cutâneos tardios positivos geralmente indica um sistema de células T intacto.

O teste avançado mais freqüentemente disponível para avaliação de imunodeficiências celulares é a quantificação de células T e subtipos T (auxiliar/indutor e supressor/citotóxico), feita geralmente por citometria de fluxo, utilizando-se anticorpos monoclonais específicos para células T obtidos de camundongo. As células T totais são enumeradas utilizando-se um pan-anticorpo de célula T (por exemplo, anti-CD3, anti-CD2), as células T “helper”/indutora são enumeradas utilizando-se um anticorpo anti-CD4; e as células supressora/citotóxica são medidas utilizando-se um Ac anti-CD8. (Tais ensaios, em geral, substituíram as técnicas de formação de rosáceas com eritrócito de carneiro para enumerar as células T.) A contagem de células T auxiliar (CD4) < 500 células/μL é altamente sugestiva de uma imunodeficiência de célula T e uma contagem de CD4 < 200 células/μL indica imunodeficiência profunda de células T. A proporção de células CD4/CD8 (auxiliar/supressora) deve ser > 1,0; a inversão desta proporção também sugere a imunodificiência de células T (por exemplo, na AIDS, redução na proporção de CD4/CD8 indica piora imunológica progressiva). Também estão  disponíveis anticorpos monoclonais para identificar antígenos de células ativadas (CD25), de células exterminadoras naturais (CD16 e CD56) e de célula T imatura (timócito) (CD1).

Outro teste avançado muito útil mede a capacidade dos linfócitos proliferarem e aumentarem de tamanho (transformação) quando cultivados na presença de mitógenos (por exemplo, fito-hemaglutinina, concanavalina A), de leucócitos alogênicos irradiados (nas reações mistas de leucócitos) ou de antígenos aos quais o paciente foi exposto previamente. Sob estes estímulos, os linfócitos normais sofrem divisão rápida, que pode ser avaliada morfologicamente ou pela captação de timidina radioativa pelas células em divisão. Geralmente, a proliferação é expressa sob a forma de um índice – a relação entre contagens por minuto das células estimuladas e as contagens por minuto de um número igual de células não estimuladas. Os pacientes com imunodeficiências de células T apresentam respostas proliferativas diminuídas ou ausentes, proporcionais ao grau de comprometimento imunológico. As respostas proliferativas a mitógenos (que ativam todas as células) são consideravelmente mais altas (índice de estimulação, 50 a 100) do que a resposta a antígenos ou células alogênicas (índice de estimulação, 3 a 30).

Testes especiais também avaliam a produção de linfocinas após estimulação por mitógenos ou por antígenos. Embora haja > 30 linfocinas descritas, o interferon-γ, a interleucina-2, a interleucina-4 e o fator de necrose tumoral α são os mais freqüentemente  avaliados. Certos pacientes apresentam respostas proliferativas adequadas, porém produção deficiente de linfocinas (por exemplo, deficiência de fator de inibição da imigração na candidíase mucocutânea crônica). Outros testes avaliam a função citotóxica. Os diferentes tipos de citotoxicidade (exterminadoras naturais, dependente do anticorpo ou células T citotóxicas) são quantificados utilizando-se diferentes células tumorais ou célulasalvo infectadas por vírus. Os defeitos citotóxicos estão presentes de modo variável nas imunodeficiências celulares. Em algumas formas de imunodeficiência combinada, as enzimas da via das purinas (adenosina desaminase, nucleotídeo fosforilase) estão deficientes e podem ser avaliadas por hemácias. Os níveis de vários hormônios tímicos (timosina, fator tímico sérico) podem ser analisados; estes são baixos em certas imunodeficiências celulares. A tipagem do HLA pode ser valiosa para avaliação da presença de duas populações celulares (quimerismo) e para excluir deficiências do antígeno de HLA (síndrome do linfócito nu).

Uns poucos defeitos da ativação da célula T foram identificados e são analisados pela avaliação da integridade do receptor da célula T e da via do sinal de transdução.

Testes para deficiência de fagócitos – A investigação está indicada quando um paciente com uma história sugestiva de imunodeficiência possuir imunidade normal de células B e T. A ausência de formação de secreção purulenta no local da inflamação e retardo na queda do cordão umbilical com leucocitose marcante são indicações sugestivas de um defeito quimiotático.

Além da contagem de células sangüíneas, a triagem inicial deve incluir o nível de IgE, que é elevado em muitos distúrbios quimiotáticos e o teste de redução do corante tetrazólio nitroazul (NBT) para o diagnóstico da doença granulomatosa crônica, o  distúrbio de fagocitose mais comum. O teste do NBT baseia-se no aumento da atividade metabólica de granulócitos durante a fagocitose e a morte com redução do NBT incolor para o radical formazan, que é azul. Esta mudança de cor, ausente na doença  granulomatosa crônica, pode ser analisada visual, microscopicamente, ou por espectrofotometria.

O primeiro teste especial é a coloração dos granulócitos pela mieloperoxidase, fosfatase alcalina ou esterase. A ausência de coloração para estas enzimas deve ser seguida por ensaios quantitativos. A seguir, o movimento celular pode ser analisado usando-se a técnica da janela cutânea de Rebuck, na qual a pele é submetida a uma abrasão superficial com bisturi, sendo então colocadas lamínulas no local afetado; estas são removidas e recolocadas em intervalos determinados e coradas para pesquisa de células migrantes. Nas duas primeiras horas, deve ocorrer um influxo inicial de células polimorfonucleares, que são substituídas por monócitos em 24h. Uma anormalidade de quimiotaxia pode ser confirmada por um ensaio in vitro, no qual a migração de granulócitos ou monócitos é medida, utilizando-se uma câmara especial para quimiotaxia (Boyden) ou uma placa de agarose; é analisado o movimento celular em direção a um agente quimioatraente (por exemplo, zimosan opsonizado).

A seguir, a fagocitose é avaliada pela medida da captação de partículas de látex ou bactérias por granulócitos ou monócitos isolados. A morte microbiana é analisada misturando-se os granulócitos do paciente em soro fresco com um número conhecido de bactérias vivas, seguindo-se testes bacterianos quantitativos sucessivos durante um período de 2h.

Outros testes especializados definem os defeitos de fagocitose: ensaios de mobilização granulocítica após administração de corticosteróides, adrenalina ou endotoxina; testes quantitativos para enzimas de granulócitos (mieloperoxidase, G6PD, etc.); métodos para produtos de granulócitos oxidativos (peróxido de hidrogênio, superóxidos) e métodos para proteínas granulocíticas específicas (glicoproteínas adesivas CR3 [CD11], componentes de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase). O último pode ser distinguido dos quatro tipos genéticos de doença granulomatosa crônica.

Testes para deficiência de complemento – Uma anormalidade de complemento é triada pela medida da atividade do complemento sérico total (CH50) e de níveis séricos de C3 e C4. Níveis baixos de qualquer um destes componentes deve ser seguidos da titulação das vias clássica e alternativa do complemento e da medida dos componentes individuais do complemento. A deficiência dos componentes da via clássica é associada também a doença renal imunológica, reações de doenças séricas ou infecções agudas. Anti-soros monoespecíficos ou hemácias sensibilizadas e soluções que contenham todos os componentes, com exceção daquele que estiver sendo analisado, são utilizados para se medir os componentes do complemento.

Também estão disponíveis anti-soros para medir as proteínas de controle do complemento. A deficiência do inibidor C1 está associada ao angioedema hereditário e a deficiência do Fator I (inibidor de C3) está associada à deficiência de C3 com hipercatabolismo de C3. Os ensaios de atividade opsônica sérica, atividade quimiotática sérica ou atividade bactericida sérica podem ser usados para testar indiretamente a função do complemento. Para uma discussão detalhada do sistema complemento, ver Capítulo 146.

Prevenção
A prevenção das imunodeficiências primárias limita-se ao aconselhamento genético quando são conhecidos os padrões da herança genética. O diagnóstico pré-natal, utilizando cultura de células amnióticas ou sangue fetal, só é exeqüível em alguns destes distúrbios, incluindo a agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, a síndrome de Wiskott-Aldrich, a maioria das formas de imunodeficiência grave combinada, deficiência de adenosina desaminase e doença granulomatosa crônica. A determinação do sexo também pode ser utilizada para exclusão dos distúrbios ligados ao cromossomo X. Em vários desses distúrbios, pode-se detectar a herança heterozigota.

Prognóstico
A maioria das imunodeficiências primárias é genética em origem e para a vida toda. O prognóstico é altamente variável (ver TABELA 147.6), mas algumas imunodeficiências são curáveis pelo transplante de linhagem celular. A maioria dos pacientes com deficiências de anticorpo ou deficiência de complemento possui bom prognóstico, com um ciclo de vida próximo do normal, uma vez que eles foram diagnosticados precocemente, são tratados regularmente e não possuem uma doença crônica concomitante (por exemplo, doença pulmonar). Outros pacientes imunodeficientes, por exemplo, aqueles com distúrbios fagocitários, com distúrbios combinados ou com distúrbios de anticorpos com infecção crônica, possuem um prognóstico cuidadoso por toda a vida; a maioria é cronicamente doente e necessita de tratamento intensivo (por exemplo, Ig IV, antibióticos, drenagem postural, operações, etc.). Alguns pacientes imunodeficientes possuem um prognóstico muito ruim para a continuidade da vida (aqueles com ataxia-telangiectasia, imunodeficiência combinada grave não transplantados).

Duas fundações para apoio ao paciente com imunodeficiência, educação e pesquisa são a Jeffrey Modell Foundation (1-800-JEFF-844) e a Immune Deficiency Foundation (1-800-296-4433).

Tratamento
O tratamento geral dos pacientes com imunodeficiência necessita de uma quantidade extraordinária de cuidados para se manter um estado ótimo de saúde e nutrição, tratamento de infecções (ver Cap. 151), prevenção de problemas emocionais relacionados à sua doença e disponibilidade financeira para custear o tratamento médico. Devem ser protegidos de exposições desnecessárias às infecções, dormir em suas próprias camas e, preferencialmente, ter seus próprios quartos. Vacinas mortas devem ser dadas  regularmente, se houver evidência de alguma função de anticorpo. Os dentes devem ser mantidos em bom estado de conservação.

Os antibióticos são fundamentais para o tratamento de infecções; seleção e dosagem são idênticas àquelas normalmente utilizadas. Entretanto, como muitos pacientes imunodeficientes podem sucumbir rapidamente à infecção, a febre ou outras manifestações de infecção devem ser consideradas secundárias a infecções bacterianas, devendo-se iniciar imediatamente o tratamento com antibióticos. Culturas de orofaringe, sangue ou outras devem ser colhidas antes da maioria das terapias; elas são especialmente úteis quando a infecção não responde ao antibiótico inicial e quando o organismo infeccioso for incomum.

Em geral, a profilaxia contínua com antibióticos é benéfica, particularmente quando houver risco de superinfecção súbita (por exemplo, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndromes asplênicas); quando outras formas de imunoterapia não estiverem disponíveis (por exemplo, nos distúrbios de fagocitose) ou forem insuficientes (por exemplo, infecções recorrentes na agamaglobulinemia, apesar da terapia com Ig) e quando houver alto risco de uma infecção específica (por exemplo, P. carinii nos distúrbios de imunodeficiências celulares).

Os antivirais, inclusive amantadina ou rimantadina para gripe, aciclovir para infecção por herpes (inclusive varicela zóster) e ribavirina para vírus sincicial respiratório, podem ser fundamentais para pacientes imunodeficientes com infecções virais.

A imunoglobulina (Ig) é uma terapia de reposição eficaz na maioria das formas de deficiência de anticorpos. Ela é uma solução a 16,5% de IgG com quantidades mínimas de IgM e IgA IM ou para injeção subcutânea, ou uma solução a 3 a 12% para infusão IV (IgIV). A dose de carga usual é 200mg/kg (1,4mL/kg da preparação a 16,5% ou 400mg/kg [8mL/kg] de uma preparação a 5%) administrada em 2 ou 3 doses durante 2 a 5 dias, seguidas de intervalos mensais por 100mg/kg (0,7mL/kg da solução a 16,5% ou 200mg/kg [4mL/kg] da solução a 5%). Doses menores são ineficazes. Uma vez que uma dose de IgG de 100mg/kg aumenta o nível deprimido de IgG sérica em apenas 100mg/dL, alguns pacientes precisam de doses maiores ou mais freqüentes. A maior dose IM em um ponto é de 10mL, em adultos e 5mL, em crianças; do mesmo modo, injeções múltiplas em vários pontos podem ser necessárias. Altas doses de IgIV (400 a 800mg/kg/mês) podem ser administradas e são benéficas para alguns pacientes deficientes em anticorpos que não respondem bem às doses convencionais, particularmente aqueles com doença pulmonar crônica. O propósito com IgIV de alta dosagem é manter os níveis deprimidos de IgG na variação normal (isto é, > 500mg/dL). As infusões subcutâneas lentas de IG ou 10% de IgIV administradas em intervalos semanais também têm sido usadas para administrar uma terapia de alta dosagem Ig (isto é, > 400mg/kg/mês).

O plasma tem sido utilizado como uma alternativa para Ig, mas devido ao risco de transmissão de doenças, seu uso é raramente indicado. O plasma contém muitos fatores além das Ig, apresentando um valor especial em pacientes com enteropatia com perda de proteínas, deficiências de complemento e diarréia refratária. O plasma deficiente de IgA tem sido utilizado, com êxito, em pacientes agudamente sensíveis à IgA contida nas preparações de Ig.

Outras terapias, inclusive drogas imunoestimuladoras (levamisol, isoprinosina), substâncias biológicas (fator de transferência, interleucinas, interferons) e hormônios (tímicos) têm apresentado valor limitado no tratamento das imunodeficiências celulares ou fagocitárias. A reposição de enzimas com adenosina desaminase bovina conjugada a polietilenoglicol (PEG-ADA) tem beneficiado alguns pacientes com deficiência de adenosina desaminase.

O transplante de células-tronco, usualmente pelo transplante de medula óssea, pode freqüentemente atingir a correção completa de imunodeficiência (ver também Cap. 149). Na imunodeficiência combinada grave e suas variantes, o transplante de medula óssea entre irmãos HLA-idênticos, que apresentam uma reação de cultura mista de leucócitos negativa, resultou na restauração de imunidade em > 300 casos. Em pacientes com imunodeficiência celular intacta ou parcial (por exemplo, síndrome de Wiskott-Aldrich), deve ser realizada uma imunossupressão prévia para assegurar o enxerto. Quando não houver disponibilidade de um irmão doador compatível, pode ser tentado o transplante de medula óssea de um doador haploidêntico (semi-idêntico), de um dos pais. Nestas circunstâncias, as células T maduras que podem causar doença do enxerto versus hospedeiro devem ser removidas da medula óssea do doador antes de sua administração. Esta remoção pode ser realizada por aglutinação com lectina de soja, ou pelo uso de anticorpos monoclonais da célula T. Alternativamente, a medula óssea de uma pessoa semelhante, mas não familiar, identificada pelo Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea, pode ser usada. O sangue de cordão umbilical de um irmão HLA-idêntico também pode ser usado como fonte de células-tronco, ou um cordão de sangue HLA-compatível de banco. Estes procedimentos especializados estão disponíveis apenas em alguns centros.

O timo fetal, timo de cultura neonatal, célula epitelial tímica e transplante de fígado fetal ocasionalmente são bem-sucedidos, em particular os transplantes de timo fetal na síndrome DiGeorge.

Precauções – Os pacientes com imunodeficiências de célula B ou T não devem receber vacinas vivas (por exemplo, poliovírus, sarampo, caxumba, rubéola, BCG) devido ao risco da enfermidade induzida pela vacina e os membros da família não devem receber vacina de poliovírus vivos. Os pacientes com imunodeficiência celular não devem  receber produtos de sangue fresco que podem conter linfócitos intactos devido ao risco da doença do enxerto versus hospedeiro; sendo assim, o sangue total ou frações de sangue (por exemplo, hemácias, plaquetas, granulócitos e plasma) devem ser irradiados (15 a 30Gy) antes de serem infundidos. Os pacientes também devem receber produtos do sangue de doadores anticorpos-negativos para citomegalovírus. A Ig ou plasma usualmente não são administrados em pacientes com deficiência de IgA seletiva, porque os anticorpos anti-IgA podem desenvolver ou causar reações. Os pacientes com esplenomegalia devem evitar esportes de contato. Os pacientes com trombocitopenia devem evitar injeções IM (por exemplo, Ig). Os antibióticos devem ser administrados no momento da cirurgia ou tratamento odontológico.

IMUNODEFICIÊNCIAS ESPECÍFICAS

HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITÓRIA DA INFÂNCIA
É uma deficiência de anticorpos autolimitada de ambos os sexos, com início entre 3 e 6 meses de idade, geralmente persistindo dos 6 aos 18 meses.

Algumas vezes, há aumento de freqüência associada a infecções. Este distúrbio resulta de um retardo no início da síntese de Ig, apesar da existência de números normais de células B. As células T auxiliares podem estar diminuídas. Os bebês prematuros encontram-se especialmente em risco de desenvolver doença, tendo em vista os níveis baixos de IgG transplacentária que apresentam no nascimento. O distúrbio não tem caráter familiar.

Tratamento
Apesar dos níveis baixos de IgG (total < 400mg/dL), muitos destes bebês não necessitam da administração de Ig, particularmente se houver alguma evidência de atividade funcional de anticorpos, se os níveis de IgG estiverem aumentando e se as infecções estiverem ausentes ou forem de natureza comum. Os pacientes que necessitarem de Ig devem receber doses terapêuticas completas durante um período que varia de 3 a 6 meses, com reavaliação freqüente dos níveis de IgG. A antibioticoterapia é indicada durante cada episódio infeccioso. A perspectiva de recuperação completa é excelente. Os recém-nascidos com menos de 32 semanas de gestação e/ou < 1.500g ao nascimento apresentam níveis presumivelmente baixos de IgG e tem-se utilizado IgIV para tratar a suspeita de sepse bacteriana ou para prevenir a infecção bacteriana nos primeiros meses de vida (ver Estado Imunológico do Feto e Recém-Nascido no Cap. 256).

DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA
É a ausência ou redução acentuada (< 5mg/dL)
da IgA sérica com níveis normais de outras imunoglobulinas e imunidade celular intacta.

A deficiência seletiva de IgA é a imunodeficiência mais comum (e menos grave), ocorrendo freqüentemente em 1/400 indivíduos. Em geral, a deficiência seletiva de IgA é esporádica, embora ocasionalmente seja familiar. Pode ocorrer como conseqüência do tratamento com fenitoína e em indivíduos com alterações do cromossomo 18. Também pode ser observada em familiares de pacientes com imunodeficiência comum variável (ver adiante).

A maioria dos pacientes é assintomática e a deficiência é diagnosticada casualmente. Outros apresentam infecções respiratórias recorrentes, diarréia crônica, alergia ou doença auto-imune. Os pacientes com deficiência de IgA não apresentam IgA em suas secreções, embora possam compensar esta ausência pela secreção de outras Ig. Os indivíduos com deficiência de IgA podem desenvolver anticorpos anti-IgA como conseqüência da exposição à IgA no plasma ou Ig; estes anticorpos podem causar reações anafiláticas quando Ig ou sangue forem administrados subseqüentemente. Alguns pacientes com deficiência de IgA possuem uma imunodeficiência de subclasse de IgG2 associada; muitos desses indivíduos apresentam infecções recorrentes.

Tratamento
O tratamento não é necessário na maioria dos casos. Recomenda-se o uso de bracelete para alerta médico, para evitar a administração inadvertida de Ig ou plasma com sensibilização ou reação. O uso contínuo de antibióticos é necessário nos casos com infecções respiratórias persistentes. A terapia de reposição de IgA não se encontra disponível. Geralmente, a administração de injeções de Ig ou infusões de IgIV são contra-indicadas, embora um pequeno número de pacientes com deficiência de IgA associada à deficiência de subclasses de IgG tenha respondido bem ao tratamento com Ig. Um pequeno número de pacientes deficientes em IgA pode apresentar remissão espontânea.

AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO CROMOSSOMO X
(Agamaglobulinemia de Bruton; Agamaglobulinemia Congênita)
É pan-hipogamaglobulinemia de crianças do sexo masculino, caracterizada pelos níveis de IgG < 100mg/dL e outros níveis de Ig baixos ou ausentes, diminuição ou ausência de células B, preservação da imunidade celular e início de infecções em algum momento após os 6 meses de idade, quando os anticorpos maternos desaparecem.

Estes bebês apresentam infecções piogênicas recorrentes nos pulmões, seios da face e ossos, causadas por microrganismos como pneumococos, haemophilus e estreptococos. Elas também são suscetíveis à infecção por poliovírus induzida pela vacina e à encefalite crônica pelos echovírus. Alguns desses bebês apresentam artrite, que desaparece com a terapia de Ig. Em aproximadamente 20% dos casos foi demonstrado um tipo de herança ligada ao cromossomo X. Um defeito do gene Btk (tirosina cinase de Bruton) no Xq22 impede a diferenciação de células pré-B em células B. Diferentes variantes do gene defeituoso existem em cada família.

Tratamento
É essencial administrar Ig, IM ou IV, por toda a vida, na dose mais baixa que previna a recorrência da infecção. A administração imediata e adequada de antibióticos durante cada episódio infeccioso é crucial; algumas vezes, está indicada a antibioticoterapia contínua. Apesar destas medidas, muitos pacientes desenvolvem sinusite persistente, bronquite e bronquiectasia. A suscetibilidade a neoplasias acha-se aumentada.

IMUNODEFICIÊNCIA COMUM VARIÁVEL
(Agamaglobulinemia Adquirida)
É um distúrbio heterogêneo que ocorre igualmente em ambos os sexos, caracterizado pelo início de infecções bacterianas recorrentes, geralmente na 2ª ou 3ª décadas da vida, como resultado de diminuição acentuada dos níveis de Ig e anticorpos.

A presença de números normais de células B diferencia a imunodeficiência comum variável da agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X. Geralmente, a imunidade celular encontra-se preservada, embora possa estar comprometida em alguns pacientes; em outros, são descritas anormalidades imunorreguladoras das células T, inclusive mal de Addison, tireoidite e AR são comuns nestes pacientes e em seus familiares. Diarréia, malabsorção e hiperplasia linfóide nodular do trato GI algumas vezes se desenvolvem. O carcinoma e linfoma ocorrem em 10% dos pacientes. Os mecanismos imunológicos variam; por exemplo, atividade T supressora excessiva, atividade deficiente de célula T auxiliar, defeitos intrínsecos da função de células B e auto-anticorpos para as células B ou T. Como na agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, é necessária a administração de Ig durante toda a vida do paciente e os antibióticos devem ser usados para tratar cada infecção.

IMUNODEFICIÊNCIA DE HIPER-IgM
É uma imunodeficiência congênita, usualmente ligada ao cromossomo X, caracterizada por níveis elevados de IgM, níveis diminuídos de IgG e IgA, neutropenia intermitente, níveis normais de célula B e suscetibilidade à infecção.

Podem estar presentes linfadenopatia e auto-imunidade (por exemplo, anemia hemolítica positiva de Coombs). A suscetibilidade aos principais patógenos Gram-positivos e infecções oportunistas (inclusive Pneumocystis carinii e Cryptosporidium) fica aumentada. A maioria dos pacientes (> 70%) desenvolve doença hepática crônica em torno de 30 anos de idade. O defeito imunológico na forma ligada ao cromossomo X é uma deficiência de gp39 da célula T, o ligante para CD40 nas células B que induz a alteração de IgM para IgA, IgG e IgE. O gene mutado foi identificado no Xq27.

Tratamento
O tratamento é similar ao da agamaglobulinemia ligada ao cromosssomo X. O fator estimulante de colônias de granulócitos pode ser usado para neutropenia. O transplante de linhagem celular foi bem-sucedido em alguns casos.

DEFICIÊNCIA DE SUBCLASSES DE IgG
É uma deficiência de anticorpos associada à maior suscetibilidade a infecções e ausência ou redução acentuada dos níveis (> 2 desvios padrão abaixo da média por idade) de 1 ou 2 subclasses de IgG, mas com níveis normais ou aumentados das outras subclasses.

A maioria dos pacientes apresenta níveis de IgG total e outros anticorpos normais ou quase normais, mas com resposta de anticorpos diminuída a certos antígenos. Têm-se descrito infecções respiratórias recorrentes ou crônicas, otite média, doença pulmonar crônica e meningite recorrente. Visto que a IgG1 constitui 70% da IgG total, uma deficiência isolada de IgG1 está associada à pan-hipogamaglobulinemia e não é considerada uma deficiência de subclasse. A deficiência seletiva ou combinada de IgG2 ou IgG3, com ou sem deficiência de IgG4, é a deficiência de subclasse mais comum. Pacientes com deficiência de IgG2 (seletiva ou combinada com outra deficiência de subclasse) freqüentemente apresentam respostas de anticorpos prejudicadas aos antígenos polissacarídicos e/ou deficiência de IgA associada (< 5mg/dL). A deficiência de IgG4 assintomática isolada ocorre em muitas pessoas. As deficiências de subclasse em crianças pequenas pode ser transitória e desaparecer com o decorrer do tempo. Alguns pacientes foram descritos apresentando resposta debilitada a polissacarídeos, mas com os níveis normais das subclasses de IgG.

Tratamento
Os pacientes com deficiências de subclasses de IgG documentadas podem se beneficiar da IG (ver Tratamento, AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO CROMOSSOMO X, anteriormente)

SÍNDROME DE DIGEORGE
(Hipoplasia Tímica; Síndrome da Terceira e Quarta Bolsas Faríngeas)

É uma imunodeficiência congênita, caracterizada patologicamente pela ausência ou hipoplasia do timo e glândulas paratireóides e, imunologicamente, por imunodeficiência parcial ou completa de célula T, porém imunidade de célula B normal ou próximo do normal.

Os bebês afetados apresentam implantação baixa de orelhas, fissuras faciais de linha média, mandíbula pouco desenvolvida, hipertelorismo, um filtro mais curto e cardiopatia congênita. A tetania ocorre nas primeiras 24 a 48h de vida. Ambos os sexos são igualmente afetados e casos familiares são raros. As anormalidades do cromossomo 22 (por exemplo, deleção ou monossomia) podem ser identificadas em 90% dos casos. Parece haver interrupção do desenvolvimento normal das estruturas da bolsa faríngea próximo da 8ª semana de gestação. As infecções recorrentes começam logo após o nascimento. O grau da imunodeficiência varia consideravelmente de paciente para paciente e, algumas vezes, a função da célula T melhora espontaneamente, em especial em pacientes com células CD4 > 400/μL.

Tratamento
Tem sido bem-sucedido o transplante de medula óssea. Algum êxito também tem sido obtido com o transplante tímico fetal. Freqüentemente, o que determina o possível prognóstico é a gravidade da cardiopatia. A deficiência parcial é compatível com uma sobrevida prolongada.

CANDIDÍASE MUCOCUTÂNEA CRÔNICA
É uma imunodeficiência celular caracterizada pela infecção persistente por Candida das membranas mucosas, couro cabeludo, pele e unhas, e freqüentemente associada a uma endocrinopatia, em especial ao hipoparatireoidismo e hipoadrenalismo.

Pode ter início na infância, com a ocorrência de candidíase oral persistente ou pode começar mais tardiamente, já na idade adulta. A doença é discretamente mais comum no sexo feminino. Ela varia consideravelmente quanto à gravidade, desde o envolvimento de uma única unha até o comprometimento generalizado de membranas mucosas, pele e cabelos e lesões granulares desfigurantes da face e couro cabeludo. A candidíase sistêmica, assim como a suscetibilidade aumentada a outras infecções, não ocorrem. Existem vários padrões clínicos, inclusive uma doença autossômica recessiva, associada ao hipoparatireoidismo e mal de Addison (síndrome por Candida-endocrinopatia). Os achados imunológicos característicos são anergia cutânea à Candida, ausência de respostas proliferativas aos antígenos da Candida (mas com respostas proliferativas normais a mitógenos) e boas respostas de anticorpo à Candida e outros antígenos. Os achados associados em alguns casos incluem alopecia, bronquiectasias, displasia dental, hepatite e deficiência de biotina com deficiência da enzima carboxilase.

Tratamento
O tratamento consiste na administração local (nistatina, clotrimazol) ou sistêmica (cetoconazol, fluconazol, anfotericina B – ver Princípios Gerais de Tratamento no Cap. 158) de drogas antifúngicas. As unhas afetadas podem necessitar de remoção cirúrgica. A imunoterapia com fator de transferência, epitélio tímico, hormônios tímicos e linfócitos imunes não apresenta benefícios permanentes. O transplante de medula óssea foi bem-sucedido em um único caso.

IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA
É um grupo de distúrbios caracterizados pela deficiência congênita e freqüentemente deficiência hereditária dos sistemas das células B e T, aplasia linfóide e displasia tímica.

As imunodeficiências combinadas incluem imunodeficiência combinada intensa, agamaglobulinemia suíça, imunodeficiência combinada com deficiência de adenosina desaminase ou deficiência de nucleotídeo fosforilase e imunodeficiência combinada com imunoglobulina (síndrome de Nezelof).

A maioria dos pacientes apresenta início precoce (durante os 3 primeiros meses de vida) de infecções com candidíase oral, pneumonia e diarréia . Se não forem tratados, a maioria dos pacientes morre antes dos 2 anos de idade. A maior parte deles apresenta deficiência profunda de células B e Ig. As características são as seguintes: linfopenia, número diminuído ou ausência de células T, respostas proliferativas diminuídas para mitógenos, anergia cutânea, ausência de sombra tímica e diminuição do tecido linfóide. A pneumonia por Pneumocystis e outras infecções oportunistas são comuns.

Existe uma série de variedades da doença. Em 67% dos casos, pode ser estabelecido um padrão de herança ligado ao cromossomo X ou autossômico recessivo. A maioria dos pacientes com herança ligada ao cromossomo X possui imunodeficiência combinada intensa ligada ao cromossomo X, associada a mutações da cadeia γ do receptor de IL-2. Esta cadeia γ é um componente dos receptores para outras citocinas (IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15), possivelmente explicando a gravidade da enfermidade.

Aproximadamente metade dos pacientes com o padrão de herança autossômica recessiva apresenta deficiência de adenosina desaminase (ADA), uma enzima pertencente à via de salvamento das purinas e que converte a adenosina e a desoxiadenosina em inosina e desoxiinosina, respectivamente. A deficiência de ADA resulta em níveis elevados de trifosfato de desoxiadenosina (dATP), que inibe a síntese de DNA. Os pacientes deficientes em ADA podem ser normais ao nascer, embora desenvolvam comprometimento imunológico progressivo à medida que a dATP se acumula. Na síndrome de Nezelof (imunodeficiência combinada com Ig), ocorre uma imunodeficiência celular profunda, porém níveis normais, próximos ao normal ou elevados de Ig – embora com a função do anticorpo deficiente.

Outros bebês possuem lesões de pele que lembram mal de Letterer-Siwe, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia e alguns podem ter a doença do enxerto versus hospedeiro a partir de linfócitos maternos ou de transfusões sangüíneas anteriores. Outras variantes incluem deficiências de citocina (deficiência de IL-1, deficiência de IL-2, deficiência de citocina múltipla), defeitos estruturais do receptor da célula T, defeitos no sinal de transdução, ausência de Classe II de HLA e/ou antígenos de Classe I (síndrome do linfócito nu), nanismo de membros curtos, hipoplasia pilosa de cartilagem com imunodeficiência e imunodeficiência combinada com eosinofilia (síndrome de Omenn).

Tratamento
O tratamento com Ig e antibióticos (incluindo a profilaxia para P. carinii) é indicado, embora não seja curativo. O tratamento de escolha para todas as variantes consiste no transplante de célula-tronco. Pacientes com deficiência de ADA têm sido tratados, com êxito, com polietilenoglicol conjugado com ADA bovina (PEG-ADA). Os pacientes com deficiência de IL-2 foram tratados com IL-2 recombinante humana. A terapia gênica tem sido utilizada com algum sucesso na deficiência de ADA.

SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
É uma doença recessiva ligada ao cromossomo X, em meninos, caracterizada por eczema, trombocitopenia e infecções recorrentes.

Em geral, as primeiras manifestações são hemorrágicas (comumente diarréia sanguinolenta), seguidas por infecções respiratórias recorrentes. Neoplasias (especialmente linfomas e leucemia linfoblástica aguda) são comuns (10%) nos pacientes com > de 10 anos de vida. Os defeitos imunológicos característicos incluem resposta deficiente de anticorpos a antígenos polissacarídicos, anergia cutânea, imunodeficiência parcial de célula T, níveis elevados de IgE e IgA, níveis baixos de IgM e hipercatabolismo de IgG, embora com os níveis normais desta imunoglobulina. Como decorrência da deficiência combinada das funções de células B e T, ocorrem infecções por bactérias piogênicas, vírus, fungos e P. carinii. Sob o ponto de vista hematológico, estes pacientes apresentam plaquetas de pequeno tamanho e aumento da destruição plaquetária no baço; como decorrência, a esplenectomia pode melhorar a trombocitopenia. O defeito genético foi localizado no Xp11.

Prognóstico e tratamento
Sem transplante, a maioria dos pacientes morre em torno de 15 anos de idade; entretanto, os pacientes com formas incompletas da doença podem sobreviver até a idade adulta. O tratamento consiste em esplenectomia, uso contínuo de antibióticos, administração de Ig IV (não por via IM, devido ao risco de hemorragias) e transplante de medula óssea.

ATAXIA-TELANGIECTASIA
É uma doença recessiva multissistêmica e progressiva caracterizada pela presença de ataxia cerebelar, telangiectasia da pele e conjuntiva, infecções sinopulmonares recorrentes e distúrbios imunológicos variáveis.

Os sintomas imunológicos e as evidências de imunodeficiência variam quanto ao seu início. Geralmente, a ataxia se desenvolve quando a criança começa a andar, embora possa retardar seu início até os 4 anos de idade. Sua progressão leva à grave incapacidade. A fala torna-se desarticulada, surgem movimentos coreoatetóides e oftalmoplegia e, comumente, a fraqueza muscular progride para atrofia da musculatura. Pode ocorrer retardo mental progressivo. Entre o primeiro e o sexto anos de vida, surgem as telangiectasias, predominantemente na conjuntiva bulbar, pavilhão auditivo, fossas antecubital e poplítea e laterais do nariz. As infecções sinopulmonares recorrentes, resultantes da deficiência imunológica, levam a pneumonias recidivantes, bronquiectasias, doença obstrutiva crônica e restrição pulmonar.

Podem ocorrer alterações endócrinas, incluindo disgenesia gonadal, atrofia testicular e uma forma incomum de diabetes melito, caracterizada por hiperglicemia elevada, resistente à cetose e acentuada resposta de insulina plasmática à glicose ou tolbutamida.

A doença está associada à incidência elevada de neoplasias (especialmente leucemia, tumor cerebral e câncer gástrico), além de freqüência aumentada de quebras cromossômicas, provavelmente indicativas de um defeito no reparo de DNA. Freqüentemente, os pacientes apresentam ausência de IgA e IgE, além de anergia cutânea e um defeito imunocelular progressivo. Em geral, a α2-fetoproteína sérica está elevada.

Tratamento
O tratamento da imunodeficiência com antibióticos ou Ig é de algum valor, embora não haja tratamento eficaz para anormalidades do SNC. Assim, o curso da doença é da degeneração neurológica progressiva com coreoatetose, fraqueza muscular, demência e óbito, usualmente em torno dos 30 anos de idade.

SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVA LIGADA AO CROMOSSOMO X
É uma imunodeficiência primária caracterizada por rara sensibilidade às infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV).

Apesar de poucos pacientes (10%) possuírem hipogamaglobulinemia congênita, a maioria é normal até que ocorram as infecções pelo EBV. A infecção pelo EBV usualmente resulta em mononucleose infecciosa progressiva grave com insuficiência hepática, uma síndrome linfoproliferativa de célula B, anemia aplástica e hipogamaglobulinema. Cerca de 75% dos pacientes morrem em torno dos 10 anos de idade.

Os pacientes afetados possuem hipogamaglobulinemia, respostas de anticorpos diminuídas (particularmente ao antígeno nuclear do EBV), respostas proliferativas precárias aos mitógenos, função de células exterminadoras naturais diminuída e células T diminuídas com uma proporção CD4:CD8 invertida.

O diagnóstico genético, pelo polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição do DNA dos genes no locus XLP (Xq25-26) idêntico ao de um membro familiar ou pessoa responsável afetados, pode ser feito. O transplante de medula óssea é curativo em poucos casos. O aciclovir e a administração IV de Ig para evitar a infecção por EBV são ineficazes.

SÍNDROME DE HIPER-IgE
(Síndrome de Job-Buckley)
É uma síndrome de imunodeficiência caracterizada por infecções estafilocócicas recorrentes, em particular da pele e de níveis notavelmente elevados de IgE.

Alguns pacientes apresentam um padrão de herança autossômica dominante. A infecção estafilocócica pode atingir pele, pulmões, articulações e outros locais. Alguns pacientes apresentam traços grosseiros, enquanto outros são claros e com cabelos ruivos. São comuns osteopenia e fraturas recorrentes. Em muitos casos, ocorrem defeitos da quimiotaxia de neutrófilos.

Todos os pacientes apresentam níveis excepcionalmente elevados de IgE (> 1.000UI/mL [> 2.400μg/L]). Sinais de alergia (por exemplo, eczema, rinite e asma) algumas vezes estão presentes. Outras características incluem defeitos discretos da imunidade de células B e T, além de eosinofilia sangüínea e tecidual. O distúrbio básico pode ser uma anormalidade imunorreguladora da célula T.

O tratamento consiste em antibioticoterapia intermitente ou contínua. O trimetropim-sulfametoxazol é particularmente eficaz como droga profilática.

DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA
É uma doença hereditária decorrente de um defeito na capacidade bactericida dos leucócitos, caracterizada pela presença disseminada de lesões granulomatosas na pele, pulmões e linfonodos; hipergamaglobulinemia; anemia; leucocitose e um defeito na capacidade de eliminação de determinadas bactérias e fungos.

A maioria dos pacientes pertence ao sexo masculino com herança recessiva ligada ao cromossomo X; em poucos pacientes de ambos os sexos, o tipo de herança é autossômico recessivo. Os leucócitos não produzem peróxido de hidrogênio, superóxido e outras espécies ativadas de O2 devido à atividade deficiente de dinucleotídeo de nicotinamida adenina fosfato (NADPH). Os quatro componentes estruturais da NADPH oxidase são duas subunidades de membrana (gp91 phox e p22 phox) do citocromo b558 e duas subunidades de proteína citosólica (p47 phox e p67 phox). Na variante ligada ao cromossomo X (57% dos casos), o gene mutante envolve gp91 phox e, nas três formas autossômicas recessivas, o gene mutante envolve p47 phox (33%), p22 phox (5%) ou p67 phox (5%).

Sintomas, sinais e diagnóstico
A doença usualmente se manifesta no início da infância, mas pode demorar até o início da adolescência, em alguns pacientes. O padrão clínico é caracterizado pela ocorrência de infecções recorrentes por microrganismos produtores de catalase, por exemplo, Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia coli e Pseudomonas, que usualmente não causam granulomas; porém, devido ao defeito de exterminação bactericida, estes microrganismos conseguem sobreviver dentro da célula.

As características clínicas são linfadenite supurativa, hepatoesplenomegalia, pneumonia e evidências hematológicas de infecção crônica. Também ocorrem rinite persistente, dermatite, diarréia, abscessos perianais, estomatite, osteomielite, abscessos cerebrais, lesões obstrutivas dos tratos gastrointestinal e genitourinário (decorrentes da formação de  granulomas) e retardo de crescimento. O diagnóstico laboratorial baseia-se na redução de granulócitos corados com tetrazólio nitroazul deficiente ou pela identificação de um defeito bactericida.

Tratamento
O tratamento consiste em antibioticoterapia interminente ou contínua. O transplante de medula óssea também tem sido bem-sucedido. A terapia com interferon está sob investigação.

DEFICIÊNCIA DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA
(Deficiência de MAC-1/AFL-1/CR3)
É um distúrbio autossômico recessivo da função dos leucócitos, caracterizado por infecção necrótica recorrente ou progressiva do tecido mole, periodontite, má cicatrização de feridas, leucocitose e desligamento tardio (> 3 semanas) do cordão umbilical.

Os bebês gravemente afetados apresentam infecções múltiplas com curso em declínio rapidamente progressivo. Pacientes moderadamente afetados possuem um curso menos grave, com sobrevida até a idade adulta; a gravidade está correlacionada com o grau de deficiência das glicoproteínas adesivas na superfície dos leucócitos que facilitam as interações celulares, o movimento celular e a interação com fragmentos do complemento. Como resultado, seus granulócitos (e linfócitos) não exibem boa quimiotaxia, participam de reações citotóxicas ou fagocitam bem as bactérias.

O diagnóstico é estabelecido demonstrando-se ausência ou deficiência grave desses antígenos na superfície dos leucócitos, utilizando-se anticorpos monoclonais (por exemplo, anti-CD11 ou anti-CD18 para AFL-1) e citometria de fluxo.

Tratamento
O tratamento consiste em antibioticoterapia vigorosa (freqüentemente contínua). A terapia com interferon-γ reduz a gravidade e freqüência das infecções, provavelmente por aumentar a atividade oxidativa antimicrobiana. A dose usual é 50μg/m2 administrados 3 vezes por semana s.c. O transplante de medula óssea tem sido bem-sucedido em vários pacientes.

SÍNDROMES DE DEFICIÊNCIA ESPLÊNICA
É suscetibilidade à infecção decorrente de esplenectomia, ausência congênita de baço ou
asplenia funcional devido à trombose de vasos esplênicos (doença falciforme) ou a doenças infiltrativas (doenças de depósito).

O baço constitui o principal órgão fagocitário do sistema reticuloendotelial (mononuclear-fagocitário), que capta os microrganismos circulantes. O baço atua também como o principal local de síntese de aticorpos (ver Cap. 141). Os pacientes asplênicos, especialmente os bebês, são suscetíveis às superinfecções bacterianas de desenvolvimento rápido por Haemophilus influenzae, Escherichia coli, pneumococos e estreptococos, além de outras infecções,em menor grau. Estes pacientes devem receber antibioticoterapia profilática contínua, pelo menos durante os 2 ou 3 primeiros anos de vida e, após este período, receber antibióticos no início de cada episódio febril ou durante procedimentos cirúrgicos. Também se recomenda o uso de vacina pneumocócica, meningocócica e para Haemophilus. Com tal terapia, o prognóstico é bom.

IMUNODEFICIÊNCIAS PERDEDORAS DE PROTEÍNAS
É a perda de proteínas séricas que leva à deficiência de anticorpos secundária, com graus surpreendentes de hipogamaglobulinemia.

A hipogamaglobulinemia pode ser devido a perdas de proteína séricas pelo rim síndrome nefrótica), pele (queimaduras graves ou dermatites) ou trato gastrointestinal (enteropatia perdedora de proteínas, linfangiectasia intestinal). Ocorre perda simultânea de albumina e de outras proteínas séricas.

Nas doenças gastrointestinais perdedoras de proteínas, também pode ocorrer perda de linfócitos, resultando em linfopenia e imunodeficiência celular. Estes pacientes são suscetíveis a infecções pelos principais microrganismos Gram-positivos, porém, uma vez que ocorra aumento compensatório na produção de anticorpos, as infecções podem ser relativamente raras, apesar da surpreendente hipogamaglobulinemia.

A correção da doença básica resolverá a imunodeficiência. Quando isso for impossível, os triglicerídeos de cadeia média podem trazer benefícios parciais para diminuir a perda de imunoglobulinas e linfócitos pelo trato gastrointestinal nestes distúrbios.

IMUNODEFICIÊNCIA RELACIONADA À DESNUTRIÇÃO
A desnutrição com imunodeficiência e infecções associadas constitui a principal causa mundial de morte na infância. Quando a desnutrição for grave o suficiente para reduzir o peso para < 80% da média esperada, algum prejuízo da função imune é observado; quando o crescimento for < 70% da média esperada, usualmente ocorre um prejuízo grave da função imune. A maioria de tais pacientes (exceto aqueles com anorexia nervosa) é extraordinariamente suscetível a infecções respiratórias, doenças virais e gastroenterite. Estas infecções aumentam as necessidades metabólicas e diminuem o apetite, levando a mais desnutrição e imunodeficiência.

O defeito imunológico é, principalmente, uma imunodeficiência de célula T com anergia cutânea, diminuição do número de células T, respostas proliferativas deficientes a mitógenos ou antígenos e deficiência de linfocinas (interferon) e de atividade citotóxica. Os níveis secretores de anticorpo podem estar diminuídos, embora, em geral, os níveis de Ig e anticorpos séricos estejam normais ou elevados, particularmente os da IgE. O grau de comprometimento imunológico depende da gravidade e duração da desnutrição e das doenças associadas (por exemplo, infecções, outras deficiências nutricionais). Com a reabilitação nutricional, o defeito imunológico se reverte rapidamente (ver também Cap. 2).

topo