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Seção 13 - Doenças Infecciosas

Capítulo 158 - Doenças Sistêmicas Fúngicas

(Micoses Sistêmicas)

As principais micoses sistêmicas são discutidas neste capítulo. As dermatofitoses e outras infecções cutâneas podem ser encontradas no Capítulo 113; os distúrbios pulmonares provocados por hipersensibilidade a fungos são discutidos no Capítulo 76, e aqueles com envolvimento pleural no Capítulo 80, as doenças por fungos, que acometem o sistema genitourinário, podem ser encontradas no Capítulo 227.

Princípios gerais para diagnóstico
Muitos dos fungos que provocam estas doenças são oportunistas e geralmente não são patogênicos, a menos que atinjam um hospedeiro comprometido (ver também Cap. 151). As infecções oportunistas por fungos têm maior probabilidade de ocorrer em pacientes submetidos a tratamento com corticosteróides, imunossupressores ou antimetabólicos; estas infecções também tendem a ocorrer em pacientes com AIDS, uremia, com diabetes melito, bronquiectasia, enfisema, TB, linfomas, leucemia ou queimaduras. Candidíase, aspergilose, mucormicose (ficomicose), nocardiose e criptococose são infecções oportunistas típicas. (Nocardiose é discutida no Cap. 157). Em pacientes imunocompetentes, micoses disseminadas com pneumonia e sepse são raras. Lesões pulmonares podem se desenvolver lentamente nesses pacientes. Micoses sistêmicas afetando pacientes muito imunocomprometidos freqüentemente têm apresentação aguda ou subaguda, com pneumonia rapidamente progressiva, fungemia ou manifestações de disseminação extrapulmonar.

As doenças por fungos que ocorrem como infecções primárias podem apresentar uma distribuição geográfica típica. Por exemplo, nos EUA, a coccidioidomicose está virtualmente confinada ao sudoeste, enquanto a histoplasmose ocorre no leste e meio-oeste, especialmente nos vales do Ohio e do Rio Mississipi. A blastomicose está restrita à América do Norte e África e a paracoccidioidomicose, freqüentemente chamada de blastomicose sulamericana, está confinada a este continente. No entanto, viajantes podem desenvolver uma infecção sintomática algum tempo depois de retornar de uma destas áreas endêmicas.

Em pacientes imunocompetentes, as micoses sistêmicas geralmente apresentam evolução crônica. Podem se passar meses ou anos antes que o paciente procure atendimento médico ou seja feito diagnóstico. Os sintomas raramente são intensos, mas febre, calafrios, sudorese noturna, anorexia, perda de peso, mal-estar e depressão podem estar presentes.

Quando um fungo se dissemina a partir de um foco primário no pulmão, as manifestações podem ser características. Por exemplo, a criptococose em geral se apresenta como meningite crônica, a histoplasmose disseminada progressiva com envolvimento generalizado do sistema reticuloendotelial (fígado, baço e medula óssea) e a blastomicose, como lesão cutânea, única ou múltipla.

Existem testes imunossorológicos para muitas micoses sistêmicas, mas poucos fornecem o diagnóstico definitivo por si mesmos. Entre os mais úteis estão os que medem produtos antigênicos específicos de microrganismos, principalmente Cryptococcus neoformans e, mais recentemente, Histoplasma capsulatum. Alguns testes, como de fixação de complemento para anticorpos anticoccidióidicos são específicos e não exigem a prova de níveis crescentes, podendo portanto fornecer evidência confirmatória inestimável para o diagnóstico, bem como indicação do risco relativo de disseminação extrapulmonar. Na meningite crônica, a fixação de complemento positiva para anticorpos anticoccidióidicos no líquido cefalorraquidiano (LCR) freqüentemente fornece a única indicação definitiva de diagnóstico da necessidade de terapia antifúngica agressiva. A maioria dos testes para anticorpos antifúngicos são de utilidade limitada. Muitos apresentam baixa sensibilidade e/ou especificidade e, como a dosagem de títulos crescentes de anticorpos exige um longo tempo, não auxiliam na orientação inicial da terapia.

O diagnóstico em geral é confirmado pelo isolamento do agente causal no escarro, urina, medula óssea ou amostras de tecidos infectados. O significado clínico de culturas de escarro positivas pode ser difícil de interpretar no caso de microrganismos comensais (por exemplo, Candida albicans) ou prevalentes no ambiente (por exemplo, Aspergillus sp.). Portanto, só se pode estabelecer com certeza seu papel etiológico através da confirmação da invasão tecidual.

Ao contrário do que ocorre com as doenças bacterianas e virais, as infecções por fungos podem ser diagnosticadas histopatologicamente, com alto grau de confiabilidade, com base nas características morfológicas distintas dos fungos invasores, e não em ensaio para anticorpos específicos. No entanto, a identificação definitiva pode ser difícil, especialmente se poucos microrganismos forem visualizados. Por isso, o diagnóstico histopatológico deve ser confirmado por culturas, sempre que possível. A avaliação da atividade precisa da infecção é baseada em culturas de muitos sítios diferentes, febre, leucometria, parâmetros clínicos e laboratoriais relacionados ao envolvimento específico de órgãos (por exemplo, provas de função hepática) e testes imunossorológicos em determinadas micoses.

Princípios gerais de tratamento
As drogas para tratamento antifúngico sistêmico incluem anfotericina B, vários derivados azólicos e flucitosina. Além da terapia antifúngica e cuidados médicos gerais, a cirurgia pode ser necessária para eliminar determinadas infecções localizadas. As escolhas para infecções fúngicas sistêmicas específicas estão na TABELA 158.1.

Anfotericina B – Apesar de sua elevada toxicidade, a anfotericina B continua sendo a terapia padrão para a maioria das micoses sistêmicas potencialmente fatais. Para micoses crônicas, o tratamento geralmente é iniciado com > 0,3mg IV com aumentos graduais diários > 0,1mg/kg até que seja atingida a dose máxima desejada (geralmente, 0,4 a 1,0mg/kg em dose única diária, mas geralmente não excedendo 50mg ao dia). Se o paciente tolerar os efeitos tóxicos agudos dessas infusões mais concentradas, as doses IV diárias podem ser mudadas gradualmente para um esquema mais cômodo, em dias alternados, usando o dobro da dose máxima diária. Tratamentos prolongados também podem ser ajustados para esquemas de administração menos freqüentes e mais cômodos (por exemplo, 3 vezes por semana). Para micoses agudas, potencialmente fatais, a anfotericina B é introduzida usando a dose máxima desejada (0,6 a 1,0mg/kg ao dia) se tolerada. Para determinadas micoses oportunistas rapidamente progressivas (por exemplo, aspergilose invasiva), doses máximas de até 1,5mg/kg ao dia são usadas, às vezes, geralmente fracionadas em 2 ou 3 infusões separadas.

A formulação padrão, desoxicolato de anfotericina B coloidal, deve ser sempre administrada em D/A a 5%, porque os sais (inclusive NaCl e KCl) podem precipitar a droga. Geralmente é administrada em 2 a 3h, embora infusões mais rápidas, em 20 a 60min, sejam seguras na maioria dos pacientes. As reações são geralmente leves, mas alguns pacientes podem apresentar calafrios, febre, náusea, vômitos, anorexia, cefaléia e, ocasionalmente, hipotensão. Com freqüência se administra acetaminofeno ou aspirina como pré-medicação. Uma minoria dos pacientes, que desenvolve febre intensa, náusea, vômitos ou hipotensão pode obter alívio usando injeções em bolo de 25 a 50mg de hidrocortisona, esta pode depois ser misturada nas infusões IV subseqüentes para prevenir ou reduzir as reações. Em muitos casos, a hidrocortisona pode ser reduzida e finalmente omitida durante a terapia prolongada. Calafrios e tremores intensos podem ser aliviados ou prevenidos com meperidina, 50 a 75mg IV. Pode também ocorrer tromboflebite química.

As injeções intratecais de anfotericina B às vezes são usadas no tratamento de meningite crônica, geralmente através de injeção intracisternal direta ou através de reservatório tipo Ommaya subcutâneo conectado a um cateter intraventricular. Cefaléia, náusea e vômitos podem ocorrer, mas podem ser reduzidos pela adição de dexametasona a cada injeção intratecal. As injeções intratecais lombares raramente são usadas por causa da penetração errática nas áreas envolvidas do cérebro e efeitos inflamatórios locais potencialmente graves, que podem levar à aracnoidite adesiva. Por ocasião da injeção, 10mL ou mais de LCR são retirados em uma seringa contendo anfotericina B diluída em D/A a 5% na diluição de 0,2mg/mL. Doses de 0,05 a 0,5mg são depois injetadas lentamente, em 2min ou mais. Mais freqüentemente, as doses são gradualmente aumentadas, de acordo com a tolerância, atingindo um máximo com esquema de 0,5mg 3 vezes por semana.

O comprometimento renal é o principal risco tóxico da anfotericina B. Deve-se monitorar o nitrogênio da uréia sangüínea (BUN) e a creatinina sérica antes e periodicamente durante o tratamento. A anfotericina B é singular entre os antimicrobianos nefrotóxicos, porque não é eliminada consideravelmente pelos rins. Por isso, a anfotericina B não se acumula em quantidades crescentes, à medida que a insuficiência renal piora e a dose não deve ser reduzida com alterações moderadas de função renal. No entanto, em pacientes que iniciam tratamento com função renal normal, as doses de anfotericina B devem ser reduzidas se a creatinina sérica aumentar até 3,0 a 3,5mg/dL ou mais (265 a 309mmol/L) ou BUN no sangue ficar acima de 50mg/dL (18mmol de uréia/L). A nefrotoxicidade aguda pode ser reduzida por hidratação IV com solução salina antes das infusões de anfotericina B. Alterações discretas a moderadas da função renal induzidas por anfotericina geralmente se resolvem gradualmente depois de terminado o tratamento. A lesão permanente ocorre principalmente nos pacientes que recebem tratamento prolongado. (Por exemplo, 75% dos que recebem dose total de anfotericina B > 4g desenvolvem déficit renal permanente). Em qualquer paciente, cuja função renal esteja muito comprometida antes ou durante o tratamento com anfotericina B, as decisões finais relativas à dose da droga devem envolver a avaliação de gravidade da micose sistêmica e a potencial eficácia de antifúngicos alternativos contra o risco de insuficiência renal. Além da toxicidade renal, a anfotericina B freqüentemente provoca supressão da medula óssea manifesta principalmente por anemia. A hepatotoxicidade ou outros efeitos colaterais são pouco habituais.

Recentemente, vários veículos lipídicos foram avaliados na tentativa de reduzir as manifestações tóxicas da anfotericina B mantendo a eficácia terapêutica. Embora essas preparações sejam diferentes em composição, toxicidade aguda e “clearance” do soro, todas concentram depósitos de anfotericina B no fígado, baço e pulmões e provocam menos nefrotoxicidade do que o desoxicolato de anfotericina B padrão. Doses mais elevadas das preparações lipídicas podem então ser administradas com segurança. Essas preparações estão disponíveis na Europa, mas apenas uma foi licenciada nos EUA. A última, complexo lipídico de anfotericina B, tem uso limitado apenas para aspergilose invasiva, que não seja responsiva à anfotericina B coloidal ou não possa ser tratada com segurança com doses adequadas da preparação padrão por causa de insuficiência renal. Existem estudos em andamento em pacientes com diversas micoses, para definir a segurança e eficácia relativas desta preparação de complexo lipídico, bem como a de dispersão coloidal de anfotericina B, uma preparação lipossômica de anfotericina B e nistatina encapsulada por lipossomas (outro antifúngico polieno relacionado à anfotericina B). Alguns pesquisadores também usam misturas de anfotericina B com intralipídeos, mas isto parece ser de pouca utilidade. As preparações ainda não foram padronizadas, de forma que podem variar e a nefrotoxicidade não é reduzida de forma importante e constante.

Antifúngicos azólicos – Estas drogas não são nefrotóxicas e podem ser administradas por via oral. Tornaram o tratamento ambulatorial de micoses crônicas bem mais fácil. A primeira dessas drogas, o cetoconazol, foi em grande parte suplantada por derivados triazólicos mais recentes, mais eficazes e menos tóxicos, como fluconazol e itraconazol.

Fluconazol, um triazólico hidrossolúvel, é quase completamente absorvido a partir do trato GI. É excretado em grande parte inalterado na urina e tem uma meia-vida > 24h, facilitando o uso em dose única diária. Os níveis de penetração no LCR são altos (> 70% dos níveis séricos) e é especialmente útil no tratamento de meningite criptocócica e coccidióidica (ver adiante). Também oferece uma alternativa eficaz e menos tóxica para anfotericina B no tratamento de candidemia em pacientes não neutropênicos. Embora fosse originalmente aprovada para tratamento de micoses sistêmicas na dose de 200 a 400mg ao dia, doses de até 800mg ao dia podem ser necessárias para alguns pacientes graves com determinadas micoses (ver adiante) e doses diárias > 1.000mg foram administradas em estudos limitados sem toxicidade indevida aparente.

Candida cruzii é tipicamente resistente ao fluconazol e Candida (Torulopsis) glabrata é geralmente menos sensível do que C. albicans. Recentemente, estão surgindo cada vez mais espécies de Candida resistentes ao fluconazol, o que está relacionado ao uso disseminado do tratamento e prevenção de candidíase e outras micoses. Até hoje, a maioria dos isolados de Candida resistente ao fluconazol é sensível ao itraconazol, mas alguns não são. Especialmente preocupantes são relatos de Candida resistente ao fluconazol em pacientes sem AIDS e não previamente tratados com azólicos. A restrição é bastante recomendável para evitar o uso indiscriminado de fluconazol quando outros tratamentos poderiam ser eficazes para candidíase mucocutânea.

Os efeitos colaterais mais comuns são desconforto GI e erupção cutânea. Toxicidade mais grave não é comum, mas o uso de fluconazol já foi associado à necrose hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia, alopecia e anomalias congênitas após emprego depois do primeiro trimestre da gravidez. As interações com outras drogas ocorrem menos freqüentemente com fluconazol do que com cetoconazol ou itraconazol. No entanto, o fluconazol às vezes provoca níveis séricos elevados de ciclosporina, rifabutina, fenitoína, anticoagulantes orais tipo warfarin, sulfoniluréias, como tolbutamida, ou zidovudina. A rifampicina pode reduzir os níveis sangüíneos de fluconazol.

O itraconazol tornou-se o tratamento padrão para esporotricose linfocutânea, bem como histoplasmose leve ou moderadamente intensa, blastomicose ou paracoccidioidomicose. Também se mostrou eficaz em casos leves de aspergilose invasiva, alguns casos de coccidioidomicose e certos tipos de cromomicose. Por causa de sua lipossolubilidade elevada e ligação às proteínas, os níveis sangüíneos do itraconazol tendem a ser baixos, mas os níveis teciduais são geralmente altos. Os níveis da droga são desprezíveis na urina ou LCR. O itraconazol é usado com sucesso para eliminar alguns tipos de meningite fúngica, embora não seja a droga de escolha.

O itraconazol, como o cetoconazol, requer pH ácido para absorção, de forma que os níveis sangüíneos podem variar após administração oral. Bebidas ou alimentos ácidos (por exemplo, colas, sucos de frutas ácidas) podem melhorar a absorção. No entanto, a absorção pode ser reduzida se o itraconazol for administrado com quaisquer drogas, sob prescrição ou vendidas sem receita, usadas ara reduzir a acidez gástrica. Várias drogas comerciais podem reduzir as concentrações séricas do itraconazol, incluindo rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína e carbamazepina. Itraconazol também inibe a degradação metabólica de outras drogas, provocando elevações do nível sangüíneo com conseqüências potencialmente graves. Arritmias cardíacas graves, potencialmente fatais, podem ocorrer se o itraconazol for usado com cisaprida ou alguns anti-histamínicos, como terfenadina, astemizol e talvez loratadina. Rabdomiólise já foi associada com elevações induzidas pelo itraconazol em níveis sangüíneos de ciclosporina ou drogas redutoras de colesterol, como lovastatina ou sinvastatina. As elevações do nível sangüíneo de digoxina, tacrolimus, anticoagulantes orais ou hipoglicemiantes orais também podem ocorrer quando essas drogas são usadas com itraconazol.

Em doses de até 400mg ao dia, os principais efeitos colaterais são relacionados ao trato GI, mas alguns homens relataram impotência, e doses mais elevadas podem provocar hipocalemia, hipertensão e edema. Outros efeitos colaterais descritos incluem erupção alérgica, hepatite e alucinações.

Flucitosina, um análogo de ácido nucleico, é hidrossolúvel e bem absorvido após administração oral. A resistência preexistente ou emergente à droga é comum, de forma que é quase sempre usada com outro antifúngico, geralmente anfotericina B. Flucitosina combinada com anfotericina B é usada principalmente para tratamento de criptococose, mas também mostrou-se útil em alguns casos de candidíase disseminada, outras infecções por leveduras e aspergilose invasiva grave. Ocasionalmente, flucitosina isolada melhora (mas provavelmente não cura completamente) alguns casos de cromomicose. Flucitosina também é usada em combinação com azólicos em estudos recentes. Esta última combinação fornece resultados preliminares promissores em criptococose e alguns casos de outras micoses, mas continua sendo experimental.

A dose habitual (150mg/kg ao dia VO dividida em 4 doses iguais) promove altos níveis da droga no soro, urina e LCR. Como a flucitosina é principalmente eliminada pelos rins, os níveis no sangue tendem a aumentar até níveis tóxicos, quando se desenvolve nefrotoxicidade durante tratamento concomitante com anfotericina B, particularmente quando a última é usada em doses > 0,4mg/kg ao dia. Também pode ocorrer disfunção hepática reversível. As concentrações séricas de flucitosina devem ser acompanhadas e a dose ajustada para manter as concentrações dentro do intervalo de aproximadamente 40 a 60μg/mL para reduzir os riscos de trombocitopenia e leucopenia. As concentrações de flucitosina freqüentemente ficam elevadas durante as fases iniciais de nefrotoxicidade por anfotericina B, quando o “clearance” de creatinina aumenta significativamente sem uma elevação importante dos valores de creatinina sérica. Portanto, especialmente se não se conseguir obter níveis sangüíneos convenientes, é prudente iniciar o tratamento com uma dose menor (100mg/kg ao dia) e depois ajustar as doses descendentemente usando o nomograma no encarte da embalagem de acordo com alguma redução posterior de função renal.

HISTOPLASMOSE
É uma doença causada por Histoplasma capsulatum, que provoca lesões pulmonares primárias e disseminação hematogênica ocasional.

A histoplasmose ocorre em todo o mundo. As áreas endêmicas nos EUA estão nos vales dos rios Ohio-Mississipi, estendendo-se a partes do norte de Maryland, sul da Pensilvânia, centro de Nova Iorque e Texas, mas têm sido notificados microfocos em outros estados, como a Flórida.

H. capsulatum cresce como bolor na natureza e quando cultivados em temperatura ambiente, mas se converte em hifas de levedura pequenas (1 a 5mm de diâmetro) a 37°C (98,6°F) e quando invade células do hospedeiro. A infecção se segue à inalação de conídias de mofos (esporos) no solo ou poeira contaminados com fezes de pássaros ou morcegos. A doença grave é mais comum depois de exposição intensa e prolongada e ocorre freqüentemente em homens, lactentes e pacientes com comprometimento da imunidade mediada por células T.

Sintomas e sinais
Existem três formas principais da doença. A histoplasmose primária aguda é geralmente assintomática. Quando provoca sintomas, são geralmente inespecíficos, com febre, tosse, mal-estar de diversas intensidades. Às vezes se verifica pneumonia aguda ao exame físico e radiografia do tórax.

A histoplasmose progressiva disseminada se segue à disseminação hematogênica a partir dos pulmões não controlada por mecanismos normais de imunidade mediada por células do hospedeiro. Caracteristicamente ocorre envolvimento generalizado do sistema reticuloendotelial, com hepatosplenomegalia, linfadenopatia, esplenomegalia, envolvimento da medula óssea e às vezes ulceração oral ou do trato GI, particularmente em casos crônicos. Em geral, a evolução é subaguda ou crônica, com sintomas apenas inespecíficos e freqüentemente discretos, como fadiga, fraqueza, mal-estar ou, em pacientes HIV-positivos, uma piora inexplicada do estado geral. A doença de Addison é uma manifestação pouco habitual, mas potencialmente grave e precisa ser diferenciada de outras causas de insuficiência adrenal, como TB, sarcoidose, linfoma ou leucemia. Podem ocorrer manifestações graves mais freqüentemente em lactentes e pacientes imunodeprimidos.

A histoplasmose disseminada crônica é uma das infecções oportunistas definidoras de AIDS. Pacientes com AIDS podem desenvolver pneumonia aguda grave, como hipoxia sugestiva de Pneumocystis carinii, bem como hipotensão, alterações do nível de consciência, coagulopatia ou rabdomiólise.

A histoplasmose cavitária crônica é caracterizada por lesões pulmonares freqüentemente apicais e lembram TB cavitária. As principais manifestações são piora da tosse e dispnéia progressiva, podendo chegar a insuficiência respiratória incapacitante. Não ocorre disseminação.

Outra forma crônica, porém rara, da histoplasmose é a mediastinite fibrosante, que leva finalmente ao comprometimento circulatório. A histoplasmose pode ser uma causa de amaurose em uma presumida síndrome de histoplasmose ocular (ver Cap. 98), no entanto, os microrganismos não estão presentes nas lesões, a quimioterapia antifúngica não ajuda e a ligação de H. capsulatum não foi estabelecida com certeza.

Diagnóstico
A cultura de H. capsulatum provenientes do escarro, linfonodos, medula óssea, biópsia hepática, sangue, urina ou ulcerações orais confirma o diagnóstico. A lise-centrifugação ou cultura de crosta sangüínea (“buffy coat”) melhora o rendimento de amostras de sangue. A histopatologia microscópica pode sugerir fortemente o diagnóstico: amostras de tecidos corados especificamente (metenamina de prata de Gomori, ácido periódico de Schiff [PAS] ou corante de prata de Gridley) podem revelar grupamentos característicos de hifas de leveduras pequenas, ovais, com macrófagos, monócitos ou neutrófilos. Pode-se suspeitar deste diagnóstico em pacientes com AIDS, com infecções extensas, quando são vistas leveduras intracelulares sugestivas de H. capsulatum em amostras de sangue periférico ou crosta sangüínea – sobrenadante amarelo (“buffy coat”) corado por Wright ou Giemsa. O antígeno de H. capsulatum pode ser detectado no soro, urina, LCR ou amostras de lavados broncoalveolares por um ensaio enzimático ou radioimunoensaio. Embora o teste para antígeno de H. capsulatum seja sensível e específico, foi notada rara reatividade cruzada com outros fungos (Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei). No entanto, o teste para antígeno de Histoplasma está disponível apenas através do “Histoplasmosis Reference Laboratory”, em Indianápolis, e os resultados ainda não foram reproduzidos em outros laboratórios. Culturas positivas devem ser sempre buscadas como confirmação de diagnósticos histopatológicos ou imunossorológicos.

Prognóstico e tratamento
A forma primária aguda é quase sempre autolimitada, embora tenham sido descritos casos muito raros de óbito após infecções maciças. A histoplasmose cavitária crônica, a morte resulta de insuficiência respiratória grave. A histoplasmose progressiva  disseminada não tratada apresenta letalidade > 90%, porque o diagnóstico freqüentemente não é feito, porque os achados são inespecíficos, um problema particular  em pacientes com AIDS, que mais freqüentemente desenvolvem infecção rapidamente fatal.

A histoplasmose primária aguda não requer terapia antifúngica, exceto nos raros casos de pneumonia grave. Na forma crônica, o tratamento pode tornar negativa a cultura e a progressão pode ser bloqueada ou retardada, mas as lesões fibróticas não melhoram. A anfotericina B ou o itraconazol podem ser eficazes, mas a recidiva é comum. A anfotericina B é o tratamento de escolha para histoplasmose grave disseminada. O itraconazol pode ser usado para tratar casos menos graves. Em pacientes com AIDS, a terapia crônica indefinida com itraconazol é usada para evitar a recidiva, porque a melhor duração da terapia não é conhecida. O fluconazol parece ser menos eficaz. Doses intermitentes de anfotericina B IV podem ser usadas para supressão crônica em pacientes com AIDS e intolerância a azólicos.

COCCIDIOIDOMICOSE
(Febre do Vale ou Febre de São Joaquim)
É uma doença infecciosa causada pelo fungo Coccidioides immitis, ocorrendo em geral em uma forma primária como doença respiratória aguda, benigna, assintomática ou autolimitada, com disseminação ocasional provocando lesões focais os tecidos cutâneos, subcutâneo, linfonodos, ossos, fígado, rins, meninges, cérebro ou outros tecidos.

A coccidioidomicose é endêmica no sudoeste dos EUA, incluindo o vale central da Califórnia, Arizona, partes do Novo México e Texas, a oeste de El Paso. A área se  estende para o norte do México e ocorrem focos em partes da América Central e Argentina. A infecção é adquirida por inalação de poeira contaminada por esporos. Em virtude de viagem e do início tardio das manifestações clínicas, as infecções sintomáticas às vezes ficam evidentes fora das áreas endêmicas.

Depois de inalados, os conídios (esporos) de C. immitis se convertem, em temperatura de 37°C (98,6°F), em grandes esférulas (aproximadamente 30 a 100μm de diâmetro) que invadem os tecidos. Quando as esférulas crescem e rompendo-se em seguida, cada uma libera múltiplos endosporos pequenos, que podem formar novas esférulas. A patologia caracteriza-se por uma reação granulomatosa aguda, subagudo ou crônica, com graus variados de fibrose. As esférulas íntegras geralmente são circundadas por linfócitos juntamente com plasmócitos, células epitelióides e células gigantes, mas os neutrófilos freqüentemente estão presentes em sítios onde há esférulas que se romperam, juntamente com eosinófilos. Em pulmões infectados, podem se formar lesões cavitárias e granulomatosas em forma de moeda.

Sintomas e sinais
A coccidioidomicose primária geralmente é assintomática, mas sintomas respiratórios inespecíficos, lembrando influenza ou bronquite aguda, ocorrem às vezes ou, menos freqüentemente, pneumonia aguda ou derrame pleural. Os sintomas, em ordem decrescente de freqüência, incluem: febre, tosse, dor torácica, calafrios, expectoração, dor de garganta e hemoptise. Os sinais físicos podem estar ausentes, ou aparecer raros estertores esparsos e áreas maciças à percussão sobre os pulmões. A leucocitose geralmente está presente, às vezes com eosinofilia. Alguns pacientes desenvolvem hipersensibilidade à infecção respiratória localizada, que se manifesta por uma síndrome de reumatismo do deserto, com artrite, conjuntivite, eritema nodoso ou eritema polimorfo. As lesões pulmonares primárias às vezes se curam, deixando lesões nodulares em forma de moeda, que precisam ser diferenciadas de neoplasias e TB ou outras infecções granulomatosas. Às vezes, desenvolvem-se lesões cavitárias residuais que podem variar em tamanho ao longo do tempo e freqüentemente aparecem com paredes finas. Embora a disseminação não ocorra a partir desses focos residuais, uma pequena porcentagem dessas cavidades não se fecham espontaneamente. Hemoptise ou o risco de ruptura no espaço pleural podem ocasionalmente obrigar a uma intervenção cirúrgica.

A coccidioidomicose progressiva pode se desenvolver poucas semanas, meses ou, ocasionalmente, anos depois da infecção primária, o que pode ocorrer muito tempo depois de ter deixado a área endêmica. A coccidioidomicose disseminada progressiva é mais comum em homens do que em mulheres e tem maior chance de ocorrer em associação com infecção por HIV, terapia imunossupressiva, segunda metade da gravidez ou pós-parto, idade avançada e certas origens étnicas (filipinos, afro-americanos, americanos nativos, hispânicos e orientais, em ordem decrescente de risco relativo).

Os sintomas freqüentemente são inespecíficos, incluindo febre baixa, anorexia, perda de peso e fraqueza. O envolvimento extenso do pulmão pode provocar cianose progressiva, dispnéia e escarro mucopurulento ou sanguinolento. As lesões extrapulmonares são geralmente focais, envolvendo um ou mais sítios teciduais em ossos, articulações, pele, tecido subcutâneo, vísceras, cérebro e meninges. Fístulas conectando lesões profundas com a pele podem ser às vezes observadas. Lesões extrapulmonares localizadas freqüentemente se tornam crônicas e com recorrência freqüente, às vezes muito depois de terminada uma terapia antifúngicas aparentemente bem-sucedida.

Diagnóstico
O diagnóstico pode ser estabelecido por cultura de fluidos orgânicos ou tecidos infectados ou pela visualização das esférulas de C. immitis em escarro, líquido pleural, LCR, exsudato das lesões drenantes ou amostras de biópsia coradas por prata ou PAS. As esférulas íntegras geralmente apresentam 20 a 80μm de diâmetro, com paredes espessas e preenchidas com endosporos pequenos (~ 2 a 4μm de diâmetro). Os endosporos liberados nos tecidos a partir de esférulas rompidas podem ser confundidos com leveduras sem brotamento.

A fixação de complemento dos anticorpos anticoccidióidicos tipo IgG continua sendo o teste mais útil. Títulos > 1:4 no soro são compatíveis com infecção atual ou recente e títulos mais elevados (> 1:32) significam uma maior probabilidade de disseminação extrapulmonar. No entanto, pacientes imunossuprimidos podem apresentar títulos baixos. Os títulos devem declinar durante um tratamento bem-sucedido. A presença de anticorpos fixadores de complemento no LCR é diagnóstico de meningite por coccidioidomicose e é crucial, porque as culturas são positivas apenas em poucos casos.

Outros testes para anticorpos incluem imunoensaios mais novos, mais sensíveis e específicos, mas não foi demonstrado que sejam reflexo do prognóstico e são menos úteis. A hipersensibilidade tardia cutânea à coccidioidina ou esferulina geralmente aparece 10 a 21 dias após a infecção em pacientes imunocompetentes, mas está caracteristicamente ausente na doença progressiva. Como este teste é positivo na maioria das pessoas nas áreas endêmicas, seu valor está mais relacionado a estudos  epidemiológicos do que a diagnóstico.

Prognóstico e tratamento
A coccidioidomicose disseminada não tratada é geralmente fatal, quase sempre na presença de meningite. A letalidade em pacientes infectados por HIV é maior que 70% no prazo de 1 mês a partir do diagnóstico. Não se sabe se o tratamento pode alterar este quadro.

O tratamento da coccidioiodomicose primária é desnecessário em pacientes de baixo risco. Títulos elevados de fixação de complemento indicam disseminação, que requer tratamento. Envolvimento extrapulmonar leve a moderado fora das meningites deve ser tratado com > 400mg ao dia de fluconazol ou 400mg ao dia de itraconazol. A anfotericina B IV é preferível para pacientes graves e é mantida até que a dose total atinja 1 a 3g, dependendo do grau de infecção. Como na histoplasmose, pacientes com coccidioiodomicose associada à AIDS necessitam de terapia de manutenção para evitar recidivas; 200mg ao dia de um azólico geralmente são suficientes, e anfotericina B IV semanal pode ser suficiente para pacientes com intolerância a azólicos.

Se for usada anfotericina B em pacientes com meningite, são necessárias injeções intratecais, intraventriculares através de reservatório subcutâneo ou intracisternal. No entanto, o fluconazol substituiu anfotericina B como droga de escolha para a maioria dos casos de meningite. Doses > 400mg ao dia podem ser mais eficazes e doses > 800 a 1.200mg ao dia foram usadas experimentalmente, mas o esquema ideal ainda não foi definido. O tratamento da meningite por coccidioidomicose deve ser mantido durante muitos meses, provavelmente durante toda a vida. A remoção cirúrgica de ossos envolvidos pode ser necessária para curar a osteomielite.

BLASTOMICOSE
(Blastomicose Norte-americana; Doença de Gilchrist)
É uma doença provocada pela inalação de conídios do mofo (esporos) de Blastomyces dermatitidis, que se convertem em leveduras e invadem os pulmões, ocasionalmente apresentando disseminação hematogênica para a pele ou sítios focais em outros tecidos.

Nos EUA, a área endêmica da blastomicose inclui a distribuição geográfica de H. capsulatum, mas se estende mais para os estados médios da costa Atlântica e do sudeste, note do meio-oeste e norte do Estado de Nova Iorque e sul do Canadá. Também foram identificados casos no Oriente Médio e na África. A incidência e a gravidade da blastomicose podem ser maiores em pacientes imunocomprometidos, mas é uma infecção oportunista menos comum do que histoplasmose ou coccidioidomicose.

Blastomyces dermatitidis cresce como um fungo filamentar em temperatura ambiente e em seu hábitat natural, solo enriquecido com excrementos de animais e umidade, matéria orgânica em decomposição, com pH ácido. Raramente é isolado de solo próximo de diques construídos por castores ou onde são mantidos animais de fazendas. Pode infectar os cães além do homem. Os esporos de B. dermatitidis inalados se convertem em temperatura de 37°C (98,6°F) nos pulmões em grandes leveduras invasivas, geralmente de 8 a 15μm (mas às vezes até 30μm) de diâmetro, que formam brotamentos de base larga. A histopatologia é caracterizada por infiltrados de células mononucleares mistos, com células gigantes em torno de grandes leveduras, com alguma formação de granulomas, necrose, fibrose e, especialmente em lesões cutâneas, áreas focais de supuração infiltradas com neutrófilos.

Sintomas e sinais
A forma aguda e autolimitada da blastomicose raramente é identificada clinicamente. A blastomicose pulmonar tende a ocorrer como casos individuais de infecção progressiva com necessidade de tratamento. Infiltrados focais ou difusos podem estar presentes, às vezes como broncopneumonia que parecem, à radiografia, crescer a partir do hilo como neoplasias. O início geralmente é insidioso e a doença é crônica. Os sintomas geralmente são inespecíficos e podem incluir tosse seca ou produtiva, dor torácica, dispnéia, febre, calafrios e sudorese profusa. Ocasionalmente aparece derrame pleural. Alguns pacientes apresentam infecções rapidamente progressivas e pode se desenvolver uma síndrome de angústia respiratória do adulto.

Na blastomicose disseminada extrapulmonar, a disseminação hematogênica pode levar à infecção localizada na pele, próstata, epidídimo, testículos, rins, vértebras, terminações de ossos longos, tecido subcutâneo, cérebro, mucosa oral ou nasal, tireóide, linfonodos, medula óssea e outros tecidos. Às vezes, as áreas que recobrem as lesões ósseas ficam edemaciadas, quentes e dolorosas. Algumas lesões genitais se apresentam com edema doloroso no epidídimo, desconforto perineal profundo ou dor na próstata ao exame retal. As lesões cutâneas são as mais comuns, podendo ser únicas ou múltiplas e ocorrer com ou sem envolvimento pulmonar clinicamente aparente. Pápulas ou papulopústulas geralmente aparecem em superfícies expostas e aumentam lentamente. Abscessos miliares indolores, variando de puntiformes a 1mm de diâmetro, desenvolvem-se nas bordas progressivas. Formam-se papilas semelhantes a verrugas irregulares nas superfícies. À medida em que as lesões aumentam, o centro cicatriza com uma aparência tipicamente atrófica. Uma lesão individual completamente desenvolvida aparece como uma pequena área verrucosa elevada, com > 2cm de diâmetro, com borda bem elevada, vermelho-púrpura, semelhante à de um abscesso. Pode ocorrer ulceração se houver superinfecção bacteriana.

Diagnóstico
A cultura é o método diagnóstico definitivo, mas o diagnóstico é praticamente certo se o exame direto do escarro, pus ou urina revelar leveduras características, de parede espessa, não encapsuladas, com 8 a 15μm de diâmetro formando brotamentos de base ampla. A histopatologia com coloração de metenamina-prata de Gomori, de Gridley ou ácido periódico de Schiff também pode diferenciar estas leveduras de células menores de C. neoformans, que formam brotamentos de base estreita e, ao contrário de B. dermatitidis, são encapsuladas e se coram por mucicarmim de Mayer ou técnica de Masson-Fontana para melanina. Pacientes com blastomicose podem apresentar ensaios positivos de reação cruzada com antígeno de H. capsulatum, mas a sensibilidade do teste é incerta. Nenhum outro ensaio sorológico ou teste cutâneo é útil para diagnóstico.

A blastomicose pulmonar deve ser diferenciada da TB, outras infecções por fungos e neoplasias. As lesões cutâneas lembram esporotricose, TB, iodismo ou, de forma especial, carcinoma basocelular. O acometimento genital pode simular TB.

Prognóstico e tratamento
A blastomicose não tratada é lenta e fatalmente progressiva. O itraconazol oral é usado para blastomicose leve a moderada. O fluconazol parece ser menos eficaz. A dose ideal não está definida, mas 400 a 800mg ao dia VO podem ser tentados para tratar pacientes com intolerância ao itraconazol nos casos leves de blastomicose. A anfotericina B IV é o tratamento de escolha para pacientes com infecções graves potencialmente fatal e geralmente é eficaz.

PARACOCCIDIOIDOMICOSE
(Blastomicose Sul-americana)
É uma micose progressiva da pele, mucosas, linfonodos e órgãos internos causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis.

A infecção ocorre apenas em focos isolados, nas Américas do Sul e Central, mais freqüentemente no sexo masculino nas idades de 20 a 50 anos, especialmente nos plantadores de café da Colômbia, Venezuela e Brasil. Embora seja uma infecção  oportunista relativamente pouco comum, às vezes ocorre em pacientes imunocomprometidos, inclusive aqueles com AIDS.

Embora os sítios naturais específicos de P. brasiliensis continuem não identificados, supõe-se que existam no solo como mofos, e que as infecções ocorrem após inalação de conídios (esporos). Estes se convertem em leveduras que invadem os pulmões a 37°C (98,6°F) supondo-se que se disseminem a outros sítios hematológicos e vias linfáticas.

Sintomas e sinais
Infecções mucocutâneas envolvem principalmente a face, freqüentemente nas bordas mucocutâneas nasal e oral. As leveduras estão geralmente presentes em abundância nas lesões puntiformes em bases granulosas de úlceras de expansão lenta. Os linfonodos regionais aumentam de tamanho, tornam-se necróticos e drenam substância necrótica através da pele. As infecções linfáticas envolvem principalmente aumento indolor dos linfonodos cervicais, supraclaviculares ou axilares. As infecções viscerais são caracterizadas por lesões focais que provocam aumento principalmente do fígado, baço e linfonodos abdominais, às vezes com dor abdominal associada. As infecções mistas envolvem combinações dos três padrões.

Diagnóstico, prognóstico e tratamento
A cultura é diagnóstica, embora a presença nas amostras de leveduras grandes (freqüentemente > 15mm) formando múltiplos brotamentos característicos ofereçam evidência presuntiva importante.

Infecções clinicamente aparentes geralmente são crônicas e progressivas, mas nem sempre fatais. Os azólicos são altamente eficazes. O itraconazol oral geralmente é considerado a droga de escolha. A anfotericina B IV pode eliminar a infecção e geralmente é usada em casos muito graves. As sulfonamidas, que são amplamente utilizadas em alguns países, porque são baratas, podem suprimir o crescimento e melhorar as lesões, mas não são curativas.

ESPOROTRICOSE
É uma doença infecciosa causada pelo fungo saprófita Sporothrix schenckii, que geralmente tem início em sítios cutâneos de trauma, disseminando-se via linfática formando nódulos que evoluem para úlceras e abscessos, se não tratados.

S. schenckii é encontrada em arbustos de rosa ou uva-espim e musgo “sphaganum” ou outras plantas recém-plantadas. Horticulturistas, jardineiros, fazendeiros e trabalhadores de madeireiras são afetados com mais freqüência.

Sintomas e sinais
A infecção linfocutânea é a mais comum. Pode ocorrer em qualquer parte do corpo, mas caracteristicamente envolve uma das mãos e o braço, embora lesões primárias possam ocorrer em superfícies expostas dos pés ou face. Ocasionalmente, sem lesões linfocutâneas primárias, os pulmões são envolvidos ou a disseminação hematogênica leva a envolvimento de outros locais, especialmente articulações periféricas. A lesão primária, geralmente no dedo, começa como um nódulo subcutâneo pequeno, não doloroso ou com aumento lento que pode se tornar necrótico e ulcerar às vezes. Tipicamente, alguns dias ou semanas mais tarde, uma cadeia de linfonodos fistulizados começa a aumentar lenta mas progressivamente, formando nódulos subcutâneos móveis. Se não tratada, a pele sobre os nódulos fica eritematosa e mais tarde pode necrosar, provocando às vezes um abscesso, ulceração e superinfecção bacteriana. Sintomas e sinais sistêmicos de infecção estão notavelmente ausentes. As lesões linfocutâneas raramente ou nunca levam à disseminação hematogênica para outros locais. No entanto, realmente ocorrem casos raros de disseminação para outros sítios, geralmente provocando infecções indolentes de várias articulações periféricas, às vezes ossos e, menos freqüentemente genitália, fígado, baço, rins ou meninges. Raramente, a inalação dos esporos provoca pneumonia crônica manifestada por infiltrados localizados ou cavidades, mais freqüentemente em pacientes com pneumopatia preexistente.

Diagnóstico, prognóstico e tratamento
A doença precisa ser diferenciada de infecções locais provocadas por Mycobacterium tuberculosis, micobactérias atípicas, Nocardia e outros. A cultura do sítio de infecção ativa fornece o diagnóstico definitivo. As leveduras de S. schenckii podem ser observadas apenas raramente em amostras de tecido fixado, mesmo com colorações especiais. Testes sorológicos não estão amplamente disponíveis. O retardo no tratamento adequado ocorre com muita freqüência, porque durante o estágio inicial não disseminado a lesão primária é atribuída erroneamente a picada de aranha, especialmente em regiões sabidamente infestadas por espécies de aranhas que provocam aracnidismo necrótico.

A esporotricose linfocutânea é crônica e indolente, mas raramente fatal se as superinfecções bacterianas provocarem sepse. O itraconazol oral é o tratamento de escolha, substituindo a administração prolongada de solução saturada de iodeto de potássio, que é menos eficaz e provoca efeitos tóxicos problemáticos com freqüência muito mais elevada. A anfotericina B IV tem sido bem-sucedida na cura da maioria dos casos sistêmicos, mas as recidivas são freqüentes. O itraconazol pode se mostrar mais eficaz, mas a experiência é limitada.

CRIPTOCOCOSE
(Torulose; Blastomicose Européia)
É uma doença infecciosa adquirida pela inalação de solo contaminado pela levedura encapsulada Cryptococcus neoformans que pode provocar uma infecção pulmonar autolimitada ou disseminar, especialmente para meninges, mas às vezes para pele, ossos, vísceras e outros locais.

Etiologia e incidência
A distribuição é mundial. A criptococose é uma infecção oportunista definidora de AIDS, embora pacientes com linfoma de Hodgkin ou outros linfomas ou sarcoidose ou os que recebem corticoterapia a longo prazo apresentem também um risco aumentado. A criptococose disseminada progressiva também afeta às vezes os que não estão obviamente imunocomprometidos, mais freqüentemente homens com > 40 anos. Nesses casos, a meningite crônica é a forma mais comum, geralmente sem lesões pulmonares clinicamente evidentes. Tipicamente, a inflamação meníngea não é extensa e existem lesões intracerebrais multifocais microscópicas. Granulomas meníngeos e lesões cerebrais focais maiores podem estar evidentes.

Sintomas e sinais
Embora a maioria das infecções criptocócicas apresente evolução autolimitada, subaguda ou crônica, quando associada à AIDS a infecção pode se apresentar com pneumonia grave progressiva, com dispnéia aguda e padrão radiológico sugestivo de infecção por Pneumocystis. Pode ocorrer envolvimento cutâneo disseminado em qualquer pessoa infectada, provocando lesões pustulares, papulares, nodulares ou ulceradas, que às vezes parecem acne, molusco contagioso ou carcinoma basocelular. Sítios focais de disseminação também podem aparecer em nódulos subcutâneos, terminações de ossos longos, articulações, fígado, baço, rins, próstata e outros tecidos. Os tecidos envolvidos tipicamente contêm massas císticas de leveduras que parecem gelatinosas por causa do polissacarídeo capsular criptocócico acumulado, mas com alterações inflamatórias mínimas ou ausentes, especialmente no cérebro.

Lesões primárias nos pulmões são geralmente assintomáticas e autolimitadas. Em pessoas imunocompetentes, lesões pulmonares isoladas clinicamente aparentes às vezes cicatrizam espontaneamente, sem disseminação, mesmo sem terapia antifúngica. A pneumonia geralmente provoca tosse e outros sintomas respiratórios inespecíficos. Raramente, ocorre pielonefrite com desenvolvimento de necrose papilar renal. Além das lesões cutâneas, lesões focais em ossos, vísceras abdominais ou outros tecidos em geral produzem pouco ou nenhum sintoma.

A maior parte dos sintomas de meningite criptocócica pode ser atribuída a edema cerebral e são geralmente inespecíficos, incluindo cefaléia, visão borrada, confusão, depressão, agitação ou outras alterações de comportamento. Exceto por paralisia ocular ou facial, os sinais focais são raros até um estágio relativamente tardio da infecção. Pode se desenvolver cegueira por edema cerebral ou envolvimento direto dos tratos ópticos. A febre em geral é baixa e freqüentemente ausente. Pacientes com AIDS podem apresentar sintomas mínimos ou ausentes e parâmetros normais no LCR, exceto pela presença de muitas leveduras. No entanto, proteinorraquia elevada e pleocitose mononuclear são comuns, embora a neutrofilia às vezes predomine. A glicorraquia em geral é baixa, e leveduras encapsuladas formando brotamentos de base estreita podem ser vistos em esfregaços corados pela tinta da Índia na maioria dos casos. O antígeno polissacarídico capsular do criptococo é detectável em LCR e soro em > 90% dos casos de meningite.

Diagnóstico
A cultura é definitiva. LCR, escarro e urina fornecem mais freqüentemente os microrganismos e as hemoculturas podem ser positivas em infecções intensas, particularmente em associação com a AIDS. O diagnóstico é fortemente sugerido pela identificação de leveduras encapsuladas com brotamento por observadores experientes em esfregaços de fluidos orgânicos, secreções, exsudatos ou outras amostras. Em amostras de tecidos fixados, as leveduras também podem ser identificadas e confirmadas como C. neoformans por coloração com mucicarmim ou Masson-Fontana. O teste de látex para antígeno capsular é positivo no LCR e/ou sangue de > 90% dos pacientes com meningite e é geralmente específico, embora possam ocorrer resultados falsos-positivos geralmente com títulos < 1:8, especialmente na presença de fator reumatóide. Em criptococose disseminada com meningite, C. neoformans é freqüentemente cultivada em  urina e focos prostáticos de infecção às vezes persistem apesar da eliminação do fungo do LCR com sucesso.

Tratamento
Pacientes que não apresentam imunodepressão podem não precisar de nenhum tratamento, se houver apenas envolvimento pulmonar localizado, confirmado por parâmetros liquóricos normais, culturas negativas em LCR e urina e nenhuma sugestão de lesões cutâneas, ósseas ou outras extrapulmonares. Na ausência de meningite, lesões localizadas da pele, osso ou outros sítios exigem terapia antifúngica sistêmica, mas ainda não foram definidos os esquemas ideais em estudos comparativos. A anfotericina B, com ou sem flucitosina, mostrou-se eficaz na maioria dos casos, mas a terapia oral com êxito foi descrita mais recentemente.

Para a meningite em pacientes sem AIDS, o esquema padrão é de 6 semanas com 0,3mg/kg ao dia de anfotericina B IV combinada com 100 a 150mg/kg ao dia de flucitosina VO (25 a 37,5mg a cada 6h). As funções renal e hematológica precisam ser avaliadas antes e regularmente durante a terapia. O ideal é que os níveis sangüíneos de flucitosina sejam monitorados para evitar acúmulo de níveis tóxicos. É mais difícil administrar flucitosina com segurança a pacientes com insuficiência renal preexistente ou disfunção de medula óssea. Doses mais elevadas de anfotericina B, geralmente 0,6mg/kg ao dia, são administradas a pacientes que não toleram flucitosina. O fluconazol também é eficaz em pacientes com infecções leves e sem fator de risco aparente.

Pacientes com AIDS apresentam com mais freqüência respostas terapêuticas insatisfatórias. Anfotericina B e flucitosina são, no entanto, recomendadas como tratamento inicial em pacientes com AIDS pelo menos durante 2 semanas. Fluconazol oral (200 a 400mg ao dia) pode ser usado depois. Em pacientes com AIDS e criptococose, o tratamento inicial com fluconazol está associado a óbitos mais precoces do que em pacientes que receberam anfotericina B. A maioria dos casos apresenta recidiva se o tratamento for interrompido, de forma que é necessária terapia supressiva, preferivelmente com fluconazol 200 a 400mg ao dia VO. Doses semanais de anfotericina B IV também podem ser usadas para evitar recidivas. Doses mais elevadas de fluconazol estão sendo usadas e podem ser mais eficazes. Em geral, as culturas devem se tornar e permanecer negativas durante pelo menos 2 semanas antes que o tratamento seja encerrado em pacientes sem AIDS.

Para meningite por criptococos, a dose ideal de fluconazol e a duração do tratamento ainda precisam ser definidos para pacientes sem AIDS. O itraconazol também tem sido usado com sucesso para manutenção ou terapia geral para meningite por criptococos, mas parece ser um pouco menos eficaz do que o fluconazol. Na ausência de AIDS, os títulos de antígeno devem decrescer de forma constante durante uma terapia eficaz.

CANDIDÍASE SISTÊMICA
(Candidose; Monilíase)
É uma doença invasiva causada por Candida sp., especialmente C. albicans, que se manifesta por fungemia, endocardite, meningite e/ou lesões focais no fígado, baço, rins, ossos, pele e tecido subcutâneo ou outros.

A candidíase mucocutânea é discutida nos Capítulos 113 e 164, a candidíase mucocutânea crônica no Capítulo 147.

Etiologia e incidência
Candida sp. são microrganismos comensais que colonizam o trato GI normal e às vezes a pele. Ao contrário de outras micoses sistêmicas, a candidíase é um microrganismo endógeno e geralmente não é adquirido do meio ambiente.

As infecções por Candida sp. respondem por aproximadamente 80% de todas as principais infecções fúngicas sistêmicas. Candida é atualmente o quarto microrganismo mais prevalente encontrado em infecções de corrente sangüínea e a causa mais comum de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos. A freqüência de candidíase nosocomial aumentou pelo menos cinco vezes, na década de 80, fazendo com que se tornasse uma das infecções adquiridas em hospital mais comuns. Embora freqüentemente seja um problema benigno e autolimitado, pode estar associado com um excesso de letalidade > 40% (ou seja, os óbitos que podem ser atribuídos à candidíase e não à doença de base) e prolongamento de internações.

A candidíase invasiva geralmente ocorre em pacientes imunossuprimidos e é mais freqüentemente provocada por C. albicans ou C. tropicalis. No entanto, infecções provocadas por C. glabrata (anteriormente Torulopsis glabrata) e outras Candida sp. estão aumentando em freqüência. A candidíase oral (sapinho) geralmente afeta pacientes com AIDS ou com outras causas de comprometimento da imunidade mediada por células T e ocasionalmente outros. A candidíase envolvendo esôfago, traquéia, brônquios ou pulmões é uma doença oportunista definidora de AIDS. A candidíase mucocutânea  freqüentemente complica a AIDS, mas a disseminação hematogênica é pouco comum até que a imuno-depressão se torne profunda. A candidíase vaginal habitualmente afeta mulheres, inclusive aquelas com imunidade normal, especialmente após o uso de  antibióticos. Pacientes neutropênicos, recebendo quimioterapia para câncer, apresentam alto risco para desenvolvimento de candidíase disseminada potencialmente fatal. A candidemia e especialmente a endoftalmite hematogênica são infecções nosocomiais freqüentes em pacientes não neutropênicos com internações prolongadas; a infecção habitualmente está relacionada a politraumatismo ou procedimentos cirúrgicos, vários tratamentos com antimicrobianos de amplo espectro e/ou hiperalimentação IV. Cateteres IV e no trato GI são portas de entrada habituais. Pode ocorrer endocardite relacionada a abuso de drogas IV, substituição de válvulas ou traumatismo intravascular. A fungemia pode levar à meningite como também ao envolvimento focal da pele, tecido subcutâneo, ossos, articulações, fígado, baço, rins, olhos e outros tecidos.

Sintomas e sinais
A esofagite se manifesta mais comumente por disfagia. Sintomas de infecções das vias aéreas são inespecíficos, como tosse. As infecções vaginais provocam prurido, queimação e leucorréia. A candidemia geralmente provoca febre, mas outros sintomas são tipicamente inespecíficos. Às vezes a síndrome se desenvolve lembrando sepse bacteriana, com evolução fulminante que inclui choque, oligúria, insuficiência renal e coagulação intravascular disseminada. A endoftalmite hematogênica começa como placas brancas na retina, que podem provocar cegueira quando a inflamação destrutiva progride, e se estende até opacificar o vítreo e provocando cicatrizes potencialmente irreversíveis. Mais freqüentemente, não há sintomas nos estágios iniciais de endoftalmite por Candida. Se o tratamento não for introduzido antes de aparecerem os sintomas, é provável a perda significativa ou até completa da visão no olho afetado. Em pacientes neutropênicos, o envolvimento ocular se manifesta com maior freqüência por hemorragias retinianas, lesões de pele papulonodulares, eritematosas e vasculíticas também podem se desenvolver.

Diagnóstico
Como Candida sp. são comensais, a sua cultura em escarro, boca, vagina, urina, fezes ou pele não necessariamente significa infecção invasiva progressiva. Uma lesão clínica característica também deve estar presente, documentada evidência histopatológica de invasão tecidual ou excluídas outras causas. Culturas positivas de sangue, LCR, pericárdio ou líquido pericárdico ou biópsias de tecidos oferecem evidência definitiva de que é necessária terapia sistêmica. O aspecto histopatológico de leveduras típicas combinadas, pseudo-hifas e/ou hifas em tecidos também é diagnóstico. No entanto, a  terapia antifúngica freqüentemente é introduzida empiricamente. Vários ensaios sorológicos para detectar anticorpos ou antígenos foram desenvolvidos, mas nenhum apresenta especificidade ou sensibilidade suficientes para serem úteis no diagnóstico rápido ou exclusão diagnóstica em pacientes graves.

Prognóstico e tratamento
Todas as formas de candidíase disseminada devem ser consideradas graves, progressivas e potencialmente fatais. Condições predisponentes, tais como neutropenia, desnutrição ou diabetes não controlado devem ser revertidas ou controladas sempre que possível. Anfotericina B IV, isolada ou em combinação com flucitosina, é recomendada para a maioria dos pacientes graves, especialmente os acentuadamente imunocomprometidos. Fluconazol é tão eficaz quanto anfotericina B para tratamento de candidemia em pacientes não neutropênicos e dados preliminares sugerem que também pode ser eficaz naqueles com neutropenia. No entanto, infecções provocadas por C. cruzii não  respondem ao fluconazol e devem ser tratadas com anfotericina B; algumas outras espécies de Candida são menos sensíveis ao fluconazol do que a C. albicans, particularmente C. glabrata. Para terapia inicial, altas doses de fluconazol oral ou, se necessário, IV (600mg ao dia ou mais) podem ser usadas, enquanto se aguarda a identificação da espécie e os resultados dos testes de suscetibilidade in vitro, exceto em hospitais com alta prevalência de infecções por C. cruzii ou outros microrganismos resistentes ao fluconazol. Nesses casos, deve ser usada anfotericina B como terapia inicial. No entanto, estudos comparativos estão incompletos e a dose ideal de fluconazol para tratar candidíase sistêmica ainda está indefinida. A maioria dos especialistas recomenda usar 400 a 800mg ao dia (VO ou, se necessário, IV), especialmente porque algumas espécies de Candida são mais resistentes ao fluconazol que a C. albicans. Em particular, hospitais com prevalência elevada de C. cruzii, deve-se usar anfotericina B para terapia inicial até que estejam disponíveis os resultados dos testes de sensibilidade in vitro. Outros azólicos também podem ser eficazes, mas não há dados comparativos sobre eficácia. A endocardite por Candida quase sempre requer substituição da válvula, embora a terapia supressiva a longo prazo com fluconazol possa ser tentada.

Não existem estudos controlados para determinar o esquema terapêutico ideal para outras formas de candidíase disseminada. A maioria dos especialistas recomendaria anfotericina B, mas fluconazol em altas doses pode ser igualmente eficaz. Não foram estabelecidos esquemas de tratamento ideais para meningite por Candida. A anfotericina B IV obteve sucesso em alguns pacientes, mas a administração intratecal é necessária em muitos casos. Foi descrito que o itraconazol também seria eficaz. Geralmente, se usa 400 a 800mg ao dia (VO ou, se necessário, IV). Alguns casos de meningite por Candida apresentaram cura espontânea, sem nenhuma terapia antifúngica específica.

ASPERGILOSE
É uma infecção oportunista provocada por Aspergillus sp., que é inalado na forma de esporos, levando ao crescimento de hifas e invasão de vasos sangüíneos, necrose hemorrágica, infarto e potencial disseminação para outros sítios em pacientes suscetíveis.

As espécies de Aspergillus estão entre os fungos ambientais mais comuns, encontrados freqüentemente em vegetação em decomposição (pilhas de adubo), em material de isolamento (paredes ou forros em torno de vigas de aço), em ductos de ar condicionado ou aquecimento, em pavilhões de operação e quartos de pacientes, em implementos hospitalares ou em pó veiculado pelo ar. Infecções invasivas geralmente são adquiridas por pacientes suscetíveis por inalação de conídios ou, ocasionalmente, por invasão direta em sítios de pele lesada. Os principais fatores de risco incluem neutropenia, corticoterapia prolongada com altas doses, transplante de órgãos (especialmente medula óssea), distúrbios hereditários da função neutrofílica, como doença granulomatosa crônica ou, ocasionalmente, AIDS.

Sintomas e sinais
Infecções não invasivas ou, raramente, com mínima invasão local de colonização de lesões cavitárias pulmonares preexistentes também podem ocorrer na forma de bola fúngica (aspergiloma) ou aspergilose progressiva crônica. A bola fúngica (aspergiloma) é um crescimento saprofítico não invasivo de massas enroladas de hifas, com exsudato fibrinoso e poucas células inflamatórias, tipicamente encapsulado por tecido fibroso. Os aspergilomas geralmente surgem e podem crescer gradualmente dentro das cavidades pulmonares, originalmente provocadas por bronquiectasia, neoplasia, TB, outras infecções pulmonares crônicas ou mesmo aspergilose invasiva em resolução. Raramente, ocorrem lesões pulmonares invasivas necrosantes crônicas, geralmente em associação com corticoterapia.

A aspergilose primária superficial invasiva é pouco comum, mas pode ocorrer em queimaduras, sob curativos oclusivos, depois de traumatismo de córnea (ceratite) ou nos seios paranasais, nariz ou canal do ouvido. A aspergilose pulmonar invasiva geralmente se estende rapidamente, provocando insuficiência respiratória progressiva, finalmente fatal, a menos que tratada imediata e agressivamente. A. fumigatus é a espécie causadora mais comum. A aspergilose disseminada extrapulmonar pode envolver o fígado, rins, cérebro ou outros tecidos e é geralmente fatal. A aspergilose invasiva primária pode também começar como sinusite invasiva, geralmente provocada por A. flavus, que se apresenta como febre com rinite e cefaléia. As lesões cutâneas necrosantes podem recobrir o nariz ou seios paranasais, pode haver ulcerações palatais ou gengivais, podem se desenvolver sinais de trombose em seio cavernoso e ocorrer lesões pulmonares ou disseminadas. Uma forma alérgica de aspergilose pulmonar resulta em infiltrados inflamatórios não relacionados a invasão fúngica de tecidos (ver ASPERGILOSE BRONCOPULMONAR ALÉRGICA no Cap. 76).

Diagnóstico
Como Aspergillus sp. são comuns no ambiente, as culturas de escarro positivas podem ser decorrentes de contaminação ambiental por esporos trazidos pelo ar ou colonização não invasiva em pacientes com doença pulmonar crônica. O escarro de pacientes com aspergilomas freqüentemente não revela Aspergillus em culturas, porque as cavidades costumam ser separadas das vias aéreas. Uma bola fúngica móvel dentro de uma lesão cavitária é característica em radiografias ou TC, embora outros fungos saprofíticos também possam provocá-la. Culturas de escarro têm probabilidade ainda menor de serem positivas em pacientes com aspergilose pulmonar invasiva, presumivelmente porque a doença progride principalmente por invasão vascular e infarto de tecidos. No entanto, uma cultura positiva do escarro ou lavados brônquicos oferece evidência presuntiva forte de aspergilose invasiva se obtidas de pacientes com aumento de suscetibilidade por neutropenia, corticoterapia ou AIDS. A maioria das lesões é focal e sólida, embora as radiografias ou TC às vezes detectem um sinal de halo, uma fina sombra de ar circundando um nódulo, representando cavitação em lesão necrótica. Infiltrados difusos, generalizados, ocorrem em alguns pacientes. A progressão geralmente é muito rápida. No entanto, a aspergilose invasiva crônica ocorre ocasionalmente, principalmente em pacientes com defeito hereditário de célula fagocítica, doença granulomatosa crônica.

Muitos pacientes com alto risco de aspergilose invasiva são trombocitopênicos e a insuficiência respiratória é comum, de forma que pode ser difícil obter amostras por biópsia. Além disso, tanto culturas como exames histopatológicos podem ser negativos em amostras retiradas de tecidos infectados porque amostragens limitadas podem perder pequenos focos de invasão vascular, mostrando apenas necrose inespecífica dentro de áreas de infarto secundário. Portanto, a maioria das decisões de tratar baseiam-se em evidência clínica presuntiva forte. Histopatologia com coloração pela prata ou PAS pode revelar invasão característica de vasos sangüíneos por hifas septadas com diâmetros regulares e padrões de ramificação dicotômica (em forma de Y). No entanto, outras causas menos comuns de micoses oportunistas podem ser semelhantes histopatologicamente.

A TC pode sugerir fortemente uma sinusite invasiva e o diagnóstico pode ser feito por rinoscopia anterior com culturas para confirmação e histopatologia de lesões necróticas biopsiadas. Outras lesões superficiais invasivas podem ser diagnosticadas por cultura e histopatologia. Hemoculturas são quase sempre negativas, mesmo com raros casos de endocardite. Grandes vegetações freqüentemente liberam êmbolos mensuráveis que podem ocluir vasos sangüíneos e fornecer amostras para diagnóstico.

Foram desenvolvidos vários ensaios sorológicos, mas com valor limitado para diagnóstico rápido de aspergilose invasiva aguda potencialmente fatal. A detecção de antígenos como galactomanans pode ser específico, mas não suficientemente sensível para identificar a maioria dos casos precocemente.

Prognóstico e tratamento
A bola fúngica não requer tratamento nem responde a terapia antifúngica sistêmica, mas pode exigir ressecção por causa dos efeitos locais, especialmente hemoptise. Infecções invasivas geralmente necessitam de tratamento agressivo com anfotericina B IV, embora itraconazol oral (mas não o fluconazol) possam ser eficazes em alguns casos. Aspergilose invasiva aguda rapidamente progressiva é com freqüência rapidamente fatal, de forma que altas doses de anfotericina B devem ser introduzidas o mais precocemente possível (geralmente 1,0mg/kg ao dia, mas até 1,5mg/kg ao dia, geralmente em doses fracionadas). A adição de flucitosina pode beneficiar alguns pacientes, mas a insuficiência renal inevitavelmente induzida pelas altas doses de anfotericina B aumenta o acúmulo de flucitosina e a probabilidade de toxicidade. As doses de flucitosina devem ser ajustadas às condições renais.

Muitas formulações mais novas de anfotericina B associada a lipídeos estão aprovadas para uso em casos de aspergilose invasiva não responsivos à formulação coloidal padrão. Se a insuficiência renal progressiva exigir redução nas doses de anfotericina B a níveis abaixo do ideal, as novas formulações lipídicas são menos nefrotóxicas do que o desoxicolato de anfotericina B e se mostraram eficazes. No entanto, estudos comparativos de diferentes formulações não foram completados.

Itraconazol está sendo avaliado em estudos comparativos, mas foi usado com sucesso em casos moderadamente graves. Em geral, a cura completa requer a reversão da imunossupressão (por exemplo, resolução da neutropenia, suspensão dos corticosteróides). A recrudescência comumente ocorre em pacientes que voltam a desenvolver neutropenia.

MUCORMICOSE
(Zigomicose; Ficomicose)
É uma infecção com invasão tecidual por hifas largas, não septadas, de formatos irregulares de diversas espécies de fungos, incluindo Rhizopus, Rhizomucor, Absidia e Basidiobolus.

A infecção é mais comum em pessoas imunossuprimidas, em pacientes com diabetes mal controlado e em pacientes recebendo a droga quelante de ferro desferrioxamina.

Sintomas e sinais
A mucormicose rinocerebral é mais comum, mas às vezes se desenvolvem lesões primárias cutâneas, pulmonares ou GI e pode ocorrer disseminação para outros sítios.As infecções rinocerebrais são geralmente fulminantes e freqüentemente fatais. As lesões necróticas geralmente aparcem na mucosanasal, ou àsvezes no palato. A invasão vascular por hifas leva à necrose tecidual progressiva, que pode envolver o septo nasal, palato e ossos em torno da rbita ou sios paranasas. As maniestações podem incluir dor, febre, celulite orbitária, proptose, secreção nasal purulenta e necrose das mucosas. A extensão progressiva da necrose com envolvimento do cérebro pode provocar sinais de trombose do seio cavernoso, convulsões, afasia ou hemiplegia. Pacientes com cetoacidose diabética são mais freqüentemente afetados, mas as infecções oportunistas podem também se desenvolver na vigência de terapia com desferrioxamina renal em doença renal crônica ou com imunossupressão, particularmente com neutropenia ou corticoterapia em altas doses. As infecções pulmonares lembram aspergilose invasiva. Já foram descritas infecções cutâneas por Rhizopus sob curativos oclusivos.

Diagnóstico e tratamento
O diagnóstico requer alto índice de suspeição e exame detalhado de amostras de tecido em busca de hifas não septadas com diâmetros irregulares e padrões de ramificação, porque grande parte dos debris necróticos não contém microrganismos. Por razões ainda não esclarecidas, as culturas geralmente são negativas, mesmo quando as hifas são claramente visíveis nos tecidos. TC e radiografias freqüentemente subestimam ou deixam de mostrar destruição óssea significativa.

A terapia antifúngica eficaz requer que o diabetes seja tratado ou, se for possível, a imunossupressão seja revertida ou interrompida a desferrioxamina. Deve ser usada anfotericina B IV, porque azólicos são ineficazes. O debridamento cirúrgico do tecido necrótico pode ser necessário, porque a anfotericina B não penetra nessas áreas avasculares para eliminar os microrganismos remanescentes.

MICETOMA
(Pé de Madura; Maduromicose)
É uma doença infecciosa, crônica, progressiva, provocada por fungos ou bactérias, envolvendo pés, membros superiores ou dorso, caracterizada por tumefação e formação de múltiplos trajetos fistulosos.

Aproximadamente metade dos casos são provocadas por Nocardia sp., os restantes por aproximadamente 20 fungos diferentes. A doença é mais prevalente em áreas tropicais e subtropicais e no sul dos EUA e geralmente é adquirida através da penetração de microrganismos em sítios de traumatismo local em pele glabra dos pés bem como de extremidades ou região lombar de trabalhadores que transportam vegetação e outros objetos contaminados. Homens entre 20 e 40 anos de idade são os mais afetados, presumivelmente porque o trauma ocorre mais durante trabalho ao ar livre. As infecções se disseminam através das áreas subcutâneas contíguas, resultando em tumefação e formação de múltiplos trajetos fistulosos que exsudam “grânulos” característicos contendo microrganismos agrupados. As reações teciduais microscópicas podem ser principalmente supurativas ou granulomatosas, dependendo do agente causador específico.

Sintomas e sinais
A primeira lesão pode ser uma pápula, um nódulo fixo situado profundamente, uma vesícula com base indurada ou um abscesso que se rompe produzindo uma fístula na superfície cutânea. A fibrose é comum, dentro e em torno das lesões iniciais. Existe pouca ou nenhuma dor na ausência de superinfecção bacteriana supurativa. A infecção progride lentamente em meses a anos, com extensão gradual e progressiva e destruição de músculos contíguos, tendões, fáscia e ossos. Não há disseminação hematogênica nem sinais e sintomas de infecção generalizada. Às vezes, a atrofia muscular, a deformidade e  a destruição dos tecidos impedem a função dos membros afetados. Em infecções avançadas, as extremidades envolvidas parecem grotescamente edemaciadas, formando uma massa em forma de clava de áreas císticas com múltiplos trajetos fistulosos, com secreção e intercomunicação, e fístulas que eliminam exsudatos espessos ou sorossanguinolentos contendo grãos característicos.

Diagnóstico, prognóstico e tratamento
Os agentes causadores podem ser identificados presuntivamente por exame micro e macroscópico dos grãos, que apresentam forma variável, cor variada, com 0,5 a 2mm. A cultura destes grãos esmagados fornece identificação definitiva. As amostras podem fornecer múltiplas bactérias e fungos, alguns causas potenciais de superinfecção.

A evolução pode ser prolongada por > 10 anos; a evolução do paciente pode eventualmente ser fatal por superinfecção e sepse.

Sulfonamidas e determinados outros antibacterianos, às vezes em combinação, são usados para tratar Nocardia (ver NOCARDIOSE no Cap. 157). Entre as infecções provocadas por fungos, os assim chamados eumicetomas, alguns dos microrganismos causadores potenciais podem responder pelo menos parcialmente à anfotericina B ou ao itraconazol ou cetoconazol, mas muitos são resistentes a todos os antifúngicos disponíveis. As recidivas ocorrem depois da terapia antifúngica, na maioria dos casos, e muitos não melhoram ou até pioram durante o tratamento. É necessário debridamento cirúrgico e até a amputação do membro para evitar infecções bacterianas secundárias graves, potencialmente fatais.

CROMOMICOSE E FAEO-HIFOMICOSE
(Cromoblastomicose; Dermatite Verrucosa; Hematomicose)
São infecções de tecidos subcutâneos, seios paranasais e outros tecidos provocadas por fungos dermatofíticos escuros, pigmentados por melanina (incluindo espécies de Bipolaris, Cladophialophora, Cladosporidium, Drechslera, Exophiala, Fonsecaea, Phialophora, Xylohypha, Ochroconis, Rhinocladiella, Scolecobasidium e Wangiella).

Sintomas e sinais
É uma infecção cutânea que afeta pessoas normais, imunocompetentes, principalmente em áreas tropicais e subtropicais, caracterizada por formação de nódulos papilomatosos que tendem a ulcerar. A maioria das infecções começa nos pés ou pernas, mas outras partes expostas do corpo podem ser infectadas, especialmente quando a pele está lesada.  Pápulas iniciais pequenas, pruriginosas, crescentes, podem lembrar dermatofitose (tinha). Elas se estendem formando manchas vermelho-escuras ou violáceas, bem demarcadas, com bases induradas. Muitas semanas ou meses mais tarde, novas lesões que se projetam 1 a 2mm acima da pele podem aparecer ao longo do trajeto da drenagem linfática. Projeções nodulares duras, vermelho-escuras ou acinzentadas, em forma de couveflor, podem se desenvolver no centro das placas, estendendo-se gradualmente para cobrir extremidades em períodos de até 4 a 15 anos. Pode ocorrer obstrução linfática, o prurido pode persistir e superinfecções bacterianas secundárias podem provocar ulcerações e, ocasionalmente, sepse.

Fungos dematiáceos também podem provocar outros padrões de infecção em hospedeiros normais e vêm sendo cada vez mais reconhecidos como oportunistas afetando pacientes imunocomprometidos. A maioria dos textos diferenciam essas infecções extracutâneas como faeo-hifomicoses. Sinusite invasiva, às vezes com necrose óssea, bem como nódulos ou abscessos subcutâneos, ceratite, massas pulmonares, osteomielite, artrite micótica, abscesso intramuscular, endocardite, abscesso cerebral ou meningite crônica podem ocorrer.

Diagnóstico, prognóstico e tratamento
As lesões tardias de cromomicose apresentam aspecto característico, mas o envolvimento inicial pode ser confundido com dermatofitose. A faeohifomicose precisa ser diferenciada por histopatologia e cultura da miríade de outras causas de infecções faciais extracutâneas e condições não infecciosas. Os fungos dematiáceos são freqüentemente discerníveis em amostras de tecidos coradas com hematoxilina e eosina convencional, aparecendo como corpos septados castanhos, refletindo seu conteúdo natural de melanina. A coloração de Masson-Fontana para melanina confirma sua presença. A cultura é necessária para identificar a espécie causadora.

Os fungos dematiáceos raramente são fatais nos pacientes com mecanismos de defesa do hospedeiro normais; ocorrem infecções potencialmente fatais mais freqüentemente em pacientes imunocomprometidos. O itraconazol é o antifúngico mais eficaz, embora nem todos os pacientes respondam. Flucitosina é às vezes útil para terapia auxiliar, porque algumas lesões podem responder rapidamente, mas geralmente ocorre recaída. O fluconazol raramente provoca regressão das lesões e a anfotericina B é ineficaz. Muitos casos exigem excisão cirúrgica para cura.

OUTROS FUNGOS OPORTUNISTAS
Muitas leveduras e mofos podem provocar infecções oportunistas e mesmo potencialmente fatais em pacientes imunocomprometidos. Raramente afetam pessoas com defesas do hospedeiro normais. As leveduras tendem a provocar fungemia, bem como envolvimento focal da pele e outros sítios. Trichosporon beigelii e Blastoschizomyces capitatus particularmente afetam pacientes neutropênicos. Candida (Torulopsis) glabrata pode provocar fungemia, infecções de trato urinário e, ocasionalmente, pneumonia ou outras lesões focais e tende a ser mais resistente aos azólicos ou anfotericina B do que a C. albicans. Lactentes e adultos debilitados recebendo hiperalimentação IV com intralipídeos são suscetíveis à fungemia por  Malassezia furfur. Penicillium marneffei foi identificado como invasor oportunista em pacientes com AIDS no sudeste asiático, tendo sido identificados casos também nos EUA. Lesões cutâneas por P. marneffei podem lembrar molusco contagioso. Especialmente em pacientes neutropênicos, diversos fungos ambientais podem provocar lesões vasculíticas focais, simulando aspergilose invasiva, inclusive espécies de Fusarium e Scedosporium. O diagnóstico específico requer cultura e identificação da espécie e é crucial porque nem todos esses microrganismos respondem a um único antifúngico. Por exemplo, Scedosporium sp. é tipicamente resistente à anfotericina B. Os esquemas ideais para terapia antifúngica para cada membro deste grupo de fungos oportunistas ainda precisam ser definidos.

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