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Seção 14 - Distúrbios Neurológicos

Capítulo 179 - Distúrbios do Movimento

Os três componentes principais do sistema motor neural estão envolvidos na produção voluntária de movimento: tratos corticospinhais (piramidal), que passam através das pirâmides medulares para conectar o córtex cerebral aos centros motores inferiores do tronco cerebral e medula espinhal; os gânglios basais (núcleo caudado, putame, globo pálido e substância negra – formando o sistema extrapiramidal), um grupo de estruturas inter-relacionadas localizadas profundamente no prosencéfalo, cuja saída segue principalmente a direção rostral, através do tálamo para o córtex cerebral e o cerebelo, o centro da coordenação motora.

As lesões dos tratos corticospinhais resultam em fraqueza ou paralisia total do movimento voluntário predominantemente distal, sinal de Babinski e, com freqüência, espasticidade (aumento do tônus muscular e reflexos tendinosos profundos exagerados). O aumento no tônus muscular é proporcional à velocidade e grau de estiramento a que o músculo foi sujeito, até ocorrer o súbito desaparecimento da resistência – produzindo o chamado fenômeno do canivete. Problemas de espasticidade resultantes de distúrbios como lesão da medula espinhal ou esclerose múltipla, em geral podem ser efetivamente reduzidos por baclofeno VO 30 a 120mg ao dia ou diazepam VO 6 a 20mg ao dia. Entretanto, o tratamento não melhora a força voluntária.

Distúrbios dos gânglios basais (distúrbios extrapiramidais) não causam fraqueza ou alterações dos reflexos. Sua característica é o movimento involuntário (discinesia), causando aumento (hipercinesia) ou diminuição (hipocinesia) do movimento e alterações de postura e tônus muscular.

Os distúrbios cerebelares causam anormalidades na amplitude, velocidade e controle do movimento. A força é pouco afetada.

TREMOR
São movimentos oscilatórios alternantes, rítmicos produzidos por padrões repetitivos de contração e relaxamento muscular.

Os tremores são classificados de acordo com sua velocidade (lenta 3 a 5Hz; rápida – 6 a 12Hz), amplitude, ritmo, distribuição e momento da ocorrência – ao repouso (tremores ao repouso) ou durante atividade muscular (tremores de intenção ou sustentação).

Classificação e etiologia
Tremor fisiológico – Sob certas condições, a maioria das pessoas exibe um tremor delicado, rápido das mãos estendidas. O tremor fisiológico aumentado pode ser produzido por ansiedade, estresse, fadiga ou desarranjos metabólicos (por exemplo, abstinência do álcool, tireotoxicose) ou por certas drogas (por exemplo, cafeína e outros inibidores da fosfodiesterase, agonistas β-adrenérgicos e corticosteróides).

Tremor (hereditário benigno) essencial – Tremor lento, delicado a rude, usualmente afetando as mãos, cabeça e voz. A herança parece ser autossômica dominante em 50% dos casos. O tremor pode ser unilateral; é mínimo ou ausente ao repouso; é desencadeado por movimentos delicados, e pode ser intensificado por qualquer fator que acentue o tremor fisiológico. Tende a aumentar com a idade, e ocasionalmente, é erroneamente denominado tremor senil.

Tremor ao repouso da doença de Parkinson
Discutido adiante.

Tremor devido a doença cerebelar – Tremor de intenção (como ocorre em esclerose múltipla e outras doenças de fluxo de saída cerebelar) resulta da oscilação de um membro à medida que este se aproxima de um objetivo. O tremor de sustentação, é um tremor rotatório grosseiro da musculatura proximal, mas proeminente devido ao esforço para manter a postura fixa ao sustentar um peso. A titubeação é um tremor grosseiro da cabeça e do corpo, sendo uma forma de tremor de sustentação evidente ao se assumir posição vertical, desaparecendo na posição deitada. O tremor de sustentação e a titubeação são característicos da doença cerebelar. Asterixe (“oscilação hepática”) é um tremor rude, lento, não rítmico, observado nas mãos estendidas de pacientes com encefalopatia hepática e outras grandes encefalopatias metabólicas. O asterixe resulta de silêncio eletromiográfico episódico nos músculos antigravidade durante tentativa de fixação postural, ou seja, é um fenômeno mioclônico (mioclono negativo) e não um tremor real.

Os tremores intencionais e ao repouso (parkinsoniano) podem ocorrer na doença de Wilson (degeneração hepatolenticular ver Cap. 4). As principais características são oscilação rítmica ou o tremor em “bater de asas” dos membros proximais ou distais, respectivamente.

Tratamento
O tratamento do tremor fisiológico intenso depende de sua causa. Os tremores da tireotoxicose e abstinência do álcool respondem ao tratamento da condição de base. O uso criterioso de benzodiazepínicos VO, 3 ou 4 vezes ao dia (por exemplo, diazepam 2 a 10mg, lorazepam 1 a 2,5mg ou oxazepam 10 a 30mg) podem ser útil para tremores associados a estados de ansiedade crônica. Deve ser evitado o hábito no uso desses agentes. Geralmente, é eficaz o uso de 20 a 80mg de propranolol VO 4 vezes ao dia no tratamento do tremor essencial benigno, bem como no aumento do tremor fisiológico devido a drogas e em estados agudos de ansiedade (por exemplo, estado de pânico). Também pode ser administrada primidona VO 50 a 250mg, 3 vezes ao dia, em situações em que o propranolol é ineficaz ou pouco tolerado. Para alguns pacientes com tremor parkinsoniano, uma pequena quantidade de álcool é eficaz. O tratamento da encefalopatia portossistêmica é discutido no Capítulo 38. Nenhuma droga eficaz está disponível para o tremor cerebelar; algumas vezes medidas físicas são úteis (por exemplo, colocar um peso nos membros afetados, ou educar o paciente a fixar o membro proximal com um suporte durante atividade).

DISCINESIAS
São movimentos involuntários, não repetitivos, ocasionalmente estereotipados, que afetam a musculatura axial, proximal e distal em combinações variadas.

A maioria das discinesias são decorrentes de distúrbios dos gânglios basais, embora as correlações precisas da neuroanatomia geralmente estejam ausentes. As várias discinesias formam um grupo contínuo de sintomas, desde estremecimentos rápidos do mioclono até padrões lentos, contorcidos, da distonia.

MIOCLONO
É uma contração breve, rápida, de um músculo ou de um feixe de músculos.

O mioclono pode ocorrer em pessoas normais quando adormecem (mioclono noturno). O soluço comum (singulto) também é uma forma de mioclono, envolvendo os músculos diafragmáticos (ver Cap. 21).

A etiologia inclui desarranjos metabólicos (por exemplo, uremia), várias doenças degenerativas (por exemplo, epilepsia mioclônica progressiva e doença de Alzheimer), e doenças virais lentas (por exemplo, doença de Creutzfeldt-Jakob e panencefalite esclerosante subaguda). O mioclono, que surge após um traumatismo cefálico fechado, ou lesão cerebral hipóxico-isquêmica pode aumentar com os movimentos intencionais; assim foi denominado mioclono da ação. O mioclono palatal (contração rítmica contínua dos músculos faríngeos posteriores) é uma forma de tremor resultante de lesão no circuito denteado-olivocerebelar.

O tratamento deve iniciar com a correção das anormalidades metabólicas de base. Freqüentemente, o clonazepam VO 0,5 a 2,0mg 3 vezes ao dia é eficaz. O ácido valpróico também pode ser eficaz e, raramente, outros anticonvulsivantes serão úteis. Muitas formas de mioclonos respondem ao precursor da serotonina 5-hidroxitriptofano, que deve ser usado com o inibidor da descarboxilase, carbidopa.

TIQUES
São movimentos involuntários, rápidos, simples ou complexos, estereotipados e repetitivos, mas não rítmicos.

Os tiques simples (por exemplo, piscar de olhos) geralmente começam como maneirismos nervosos na infância, ou posteriormente, e desaparecem espontaneamente. Os tiques complexos freqüentemente se assemelham a fragmentos do comportamento normal.

Síndrome de Tourette
(Síndrome de Gilles de La Tourette)
É um distúrbio de tiques múltiplos herdado com início na infância.

A síndrome é autossômica dominante, com penetração variável, sendo mais prevalente em homens que em mulheres (3:1).

Sintomas
O distúrbio do movimento pode começar com tiques simples que progridem para tiques mais complexos, incluindo os respiratórios e vocais. Os tiques vocais podem começar com grunhidos ou latidos que evoluem para expressões vocais compulsivas. A coprolalia (expressões vocais escatológicas, involuntárias), ocorrem em 50% dos pacientes. Os tiques e coprolalia severos podem ser física e socialmente incapacitantes. Os tiques tendem a ser mais complexos que os mioclonos, porém menos fluentes que os movimentos coréicos (dos quais devem ser diferenciados), e o paciente pode suprimi-los voluntariamente por segundos ou minutos.

Tratamento
Os tiques simples podem responder aos benzodiazepínicos. Para os tiques simples e complexos, clonidina VO 0,1 a 0,6mg ao dia é eficaz em alguns pacientes. O uso prolongado de clonidina não provoca discinesia tardia; seu efeito colateral limitante é hipotensão. Benzodiazepínicos de ação intermediária (por exemplo, lorazepam VO 0,5 a 2,5mg 3 ou 4 vezes ao dia) podem ser úteis como tratamento adjuvante. Para casos mais graves, antipsicóticos, como haloperidol VO 0,5 a 40mg ao dia, ou pimozida VO 1 a 10mg ao dia podem ser necessários. Os efeitos colaterais de disforia, parkinsonismo, acatisia e discinesia tardia podem limitar seu uso. Os antipsicóticos devem ser iniciados com cautela e os pacientes devem ser informados sobre os resultados potenciais adversos.

CORÉIA E ATETOSE
Coréia é um movimento involuntário, breve, sem finalidade, das extremidades distais e da face, que pode surgir imperceptivelmente de atos intencionais ou semi-intencionais que mascaram o movimento involuntário. Atetose é a postura contorcida, freqüentemente alternante, dos membros proximais que se combinam continuamente num fluxo contínuo de movimentos.

(Ver também CORÉIA DE SYDENHAM no Cap. 271.)

A coréia e a atetose freqüentemente ocorrem juntas (coreoatetose). A causa mais importante da coréia é a doença de Huntington (ver adiante). Outras causas incluem tireotoxicose, LES, que afetam o SNC e drogas (como antipsicóticos). A coréia e a atetose são manifestações de superatividade dopaminérgica nos gânglios basais – a antítese da doença de Parkinson. O papel do colinérgico e outros sistemas na fisiopatologia da discinesia é menos claro do que na doença de Parkinson.

A coréia da gravidez é o movimento coreiforme que ocorre durante a gravidez, geralmente em pacientes com história de febre reumática. A coréia usualmente começa durante o primeiro trimestre e resolve espontaneamente no parto ou após o mesmo. Raramente, ocorrem distúrbios semelhantes em mulheres que tomam anticonceptivos orais. O tratamento consiste de sedação com barbitúricos, uma vez que outras drogas podem prejudicar o feto.

Hemibalismo é o movimento contínuo, repentino, violento, do membro proximal confinado a um lado do corpo, afetando em geral mais o braço que a perna. É causado por uma lesão, geralmente infarto, na região do núcleo subtalâmico contralateral de Luys. O diagnóstico diferencial inclui hemicoréia, usualmente devido a tumor ou infarto do núcleo caudado e convulsões focais. Embora incapacitante, o hemibalismo é geralmente autolimitado durando de 6 a 8 semanas. O tratamento com antipsicóticos é quase sempre eficaz.

Doença de Huntington
(Coréia de Huntington; Coréia Progressiva Crônica; Coréia Hereditária)

É um distúrbio autossômico dominante caracterizado por movimentos coreiformes e deterioração intelectual progressiva, usualmente de início na meia-idade (35 a 50 anos).

Ambos os sexos são igualmente afetados. Patologicamente, há atrofia do núcleo caudado, ocorre degeneração da população de células pequenas e decréscimo nos níveis dos neurotransmissores do ácido γ-aminobutírico (GABA) e substância P. Essa degeneração resulta em “ventrículos em garagem de carro” observados na TC.

O gene da doença de Huntington (IT-15) localiza-se na extremidade do braço curto do cromossomo 4. Ocorre mutação genética na região codificadora e produz um trinucleotídeo expandido instável (citosina-adenosina-guanosina), resultando em uma proteína com seqüência expandida de glutamato. As funções normais e anormais desta proteína (denominada huntingtina) são desconhecidas. A proteína huntingtina anormal parece acumular-se nos núcleos neuronais de camundongos transgênicos, mas a relação causal deste acúmulo na morte neuronal é incerta.

Os sinais e sintomas têm desenvolvimento insidioso. Os distúrbios psiquiátricos ou demência, variando de apatia e irritabilidade até distúrbio esquizofreniforme ou maníaco-depressivo, podem preceder o distúrbio do movimento ou desenvolver- se durante o seu curso. Anedonia e comportamento insociável podem ser as primeiras manifestações comportamentais da doença. As manifestações motoras incluem movimentos rápidos das extremidades, marcha cadenciada e impersistência motora (incapacidade de manter uma ação motora como a protrusão da língua). Também podem ser observados trejeitos, ataxia e distonia.

O distúrbio é inexoravelmente progressivo. Os pacientes finalmente perdem as habilidades mentais e físicas para cuidar de si próprios. Andar se torna impossível, deglutir é difícil e a demência é profunda. A maioria dos pacientes requerem hospitalização no estágio final da doença. Assim, as discussões precoces sobre cuidados de vida terminal são importantes (ver Cap. 294).

O tratamento não se encontra disponível. Os movimentos coréicos e os comportamentos agitados podem ser suprimidos, mas em geral e apenas parcialmente por antipsicóticos (por exemplo, clorpromazina VO 100 a 900mg ao dia ou haloperidol VO 10 a 90mg ao dia) ou reserpina VO, iniciando com 0,1mg ao dia e aumentando até aparecerem os efeitos colaterais de letargia, hipotensão e parkinsonismo. As estratégias terapêuticas para repor as reservas cerebrais de GABA têm sido ineficazes. As terapias experimentais têm o objetivo de reduzir a neurotransmissão glutamatérgica através do receptor de N-metil-D-aspartato e produção de energia mitocondrial protetora. São necessários estudos clínicos a longo prazo para avaliar essas terapias.

É extremamente importante o teste genético, uma vez que metade da descendência de um genitor afetado está em risco e o distúrbio não se manifesta clinicamente até o final da infância. Pessoas assintomáticas em risco de desenvolver a doença de Huntington podem se submeter ao teste genético. Entretanto, devido a questões éticas e psicológicas complexas relativas a esses testes, pessoas interessadas em risco devem ser encaminhadas a centros especializados com pessoal e instalações psicossociais apropriados.

DISTONIA
É uma postura anormal mantida e interrupções do movimento contínuo resultantes de alterações no tônus muscular.

As distonias são classificadas como generalizadas, segmentares ou focais.

Distonia generalizada (distonia muscular deformante) é uma síndrome progressiva, rara, caracterizada por movimentos que resultam em posturas mantidas, freqüentemente bizarras. Os sintomas usualmente iniciam-se na infância com inversão e fixação plantar do pé durante a marcha. A distonia generalizada é geralmente hereditária. O padrão hereditário predominante parece ser autossômico dominante, com penetração parcial e os indivíduos “não afetados”, em uma família com um probando afetado, freqüentemente apresentam uma forma frustra do distúrbio. Em vários membros de uma família, o gene responsável parece ligado ao cromossomo 9q. A base patoanatômica é desconhecida. Em suas formas mais graves, o distúrbio pode ser inexoravelmente progressivo. Os pacientes gravemente afetados podem se tornar contorcidos em posturas fixas grotescas. Usualmente, a função mental é preservada.

A distonia focal afeta uma única região do corpo. Raramente, os movimentos distônicos se disseminam para uma região adjacente do corpo (distonia segmentar) e até, mais raramente, o processo se generaliza. Várias síndromes distônicas têm sido caracterizadas (ver TABELA 179.1).

Tratamento
O tratamento é freqüentemente insatisfatório. Para distonia generalizada, altas doses de anticolinérgicos (triexifenidil 6 a 30mg ao dia; benzotropina 3 a 15mg ao dia) e/ou reserpina que depleta a dopamina, em geral pode ser utilizada 0,1 a 0,6mg ao dia são geralmente utilizados. Levodopa e carbamazepina têm beneficiado poucos pacientes.

Em casos de distonia segmentar ou focal, ou na distonia generalizada, que afeta gravemente regiões específicas do corpo, a injeção local da toxina botulínica A é o tratamento de escolha. A toxina é injetada nos grupos musculares afetados. Ela  enfraquece as contrações involuntárias mas não afeta os mecanismos neurais fundamentais que geram movimentos distônicos. A injeção da toxina botulínica é particularmente eficaz em pacientes com blefarospasmo e disfonia espástica. A dosagem é altamente individualizada. Os tratamentos devem ser repetidos em intervalos de 3 a 6 meses. Esse tratamento deve ser administrado por médicos experientes no procedimento.

DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO INDUZIDOS POR DROGAS
O uso disseminado dos antipsicóticos fenotiazina, tioxanteno, butirofenona e antieméticos, todos bloqueadores dos receptores de dopamina no SNC, tem resultado em várias síndromes relacionadas com o uso de drogas, quase todas simulando distúrbios dos gânglios basais, de ocorrência espontânea. Estes incluem o parkinsonismo (ver adiante); distonia aguda, discinesia tardia e síndrome neuroléptica maligna (ver Cap. 194). Os efeitos extrapiramidais de antipsicóticos mais recentes (por exemplo, risperidona, clozapina, donepezil) são menos proeminentes mas podem ocorrer.

DOENÇA DE PARKINSON
(Paralisia com Agitação)
É um distúrbio degenerativo do SNC, lentamente progressivo, caracterizado por movimentos lentos e diminuídos, rigidez muscular, tremor durante o repouso e instabilidade postural.

A doença de Parkinson é a quarta doença neurodegenerativa mais comum do idoso. Afeta cerca de 1% da população > 65 anos e 0,4% da população com > 40 anos. A média etária para o início é cerca de 57 anos. Também pode começar na infância ou adolescência (parkinsonismo juvenil).

Etiologia e fisiopatologia
Na doença de Parkinson primária, ocorre a perda de neurônios pigmentados da substância negra, locus cerúleo e outros grupos de células dopaminérgicas do tronco cerebral. A causa é desconhecida. A perda dos neurônios da substância negra, os quais se projetam para o núcleo caudado e putame, resulta em depleção de neurotransmissores de dopamina nessas áreas. Geralmente o início é após os 40 anos, com incidência crescente em grupos etários mais velhos.

O parkinsonismo secundário resulta da perda ou interferência na ação da dopamina dentro dos gânglios basais, devido a doenças degenerativas idiopáticas, drogas ou toxinas exógenas. A causa mais comum de parkinsonismo secundário é a ingestão de drogas neurolépticas ou reserpina, as quais produzem parkinsonismo através do bloqueio dos receptores de dopamina. A co-administração de uma droga anticolinérgica (por exemplo, benzotropina 0,2 a 2mg VO 3 vezes ao dia) ou amantadina (100mg VO 2 vezes ao dia) pode melhorar os sintomas resultantes. As etiologias menos comuns incluem intoxicação por manganês ou monóxido de carbono, hidrocefalia, lesões estruturais (tumores, infartos afetando o mesencéfalo ou gânglios basais), hematomas subdurais e distúrbios degenerativos, incluindo degeneração estriatonigral e atrofias de múltiplos sistemas (ver DEGENERAÇÕES ESPINOCEREBELARES, adiante). N-MTHP (n-metil-1,2,3,4-tetraidropiridina), uma droga ilícita, sintetizada a partir da meperidina, pode causar parkinsonismo súbito, grave e irreversível em indivíduos que abusam de drogas IV. No parkinsonismo pós-encefalítico, que atualmente é raro (ocorreu após a epidemia de encefalite de von Economo em 1918 a 1924), um processo inflamatório que destrói a região do mesencéfalo a qual contém a substância negra.

Sintomas e sinais
Em 50 a 80% dos pacientes, a doença começa insidiosamente com tremor ao repouso, com movimentos de “rolar a pílula” de 4 a 8Hz em uma mão. O tremor é máximo ao repouso, diminui durante os movimentos, e é ausente durante o sono; é aumentado por tensão emocional ou fadiga. Usualmente mãos, braços e pernas são mais afetados, nesta ordem. Mandíbula, língua, fronte e pálpebras também podem estar envolvidas, mas a voz não está. Muitos pacientes desenvolvem apenas rigidez; o tremor está ausente. A rigidez progride e os movimentos tornam-se lentos (bradicinesia), diminuídos (hipocinesia) e difíceis de serem iniciados (acinesia). A rigidez e a hipocinesia podem contribuir para dores musculares e sensação de fadiga. A face se torna semelhante a uma máscara e a boca entreaberta, com diminuição no piscar, o que pode ser confundido com depressão. A postura torna-se curvada. Os pacientes sentem dificuldade para começar a andar; a marcha se torna arrastada, com passos curtos, e os braços são mantidos flexionados na cintura e não balançam com o movimento. Os passos podem se tornar inadvertidamente rápidos e o paciente pode correr para impedir a queda (festinação). A tendência a projetar-se para a frente (propulsão) ou para trás (retropulsão), quando o centro de gravidade se desloca, é resultante da perda dos reflexos posturais. A fala se torna hipofônica, caracteristicamente monótona, com disartria gaguejante. A hipocinesia e o prejuízo no controle da musculatura distal resultam em microfagia e dificuldades crescentes para realizar as atividades diárias. A demência afeta cerca de 50% dos pacientes sendo comum a depressão.

Durante exame, os movimentos passivos dos membros são atingidos com rigidez em barra de chumbo, sendo invariáveis e plásticos; surtos de tremor sobrerpostos podem apresentar a qualidade de roda denteada. O exame sensorial usualmente é normal. Podem ser observados sinais de disfunção autônoma do sistema nervoso (por exemplo, seborréia, constipação, hesitação urinária e hipotensão ortostática). A força muscular geralmente é normal, embora o vigor útil possa estar diminuído e a habilidade para executar movimentos rápidos e sucessivos esteja prejudicada. Os reflexos continuam normais, mas podem ser difíceis de serem obtidos na presença de rigidez ou tremor acentuados.

O parkinsonismo pós-encefalítico produz crises oculogíricas (desvio mantido, forçado da cabeça e dos olhos), outras distonias, instabilidade autônoma e alterações de personalidade.

Diagnóstico
Sinais iniciais incluem um piscar infreqüente e ausência de expressão facial, movimentos diminuídos, reflexos posturais prejudicados e anormalidade característica da marcha sugerem a doença. O tremor ocorre inicialmente em cerca de 70% dos pacientes e em geral se torna menos proeminente conforme a doença progride. Embora, às vezes, a rigidez seja mínima ou ausente, o tremor sem as características anteriores sugere um diagnóstico alternativo ou a necessidade de reavaliação posterior, uma vez que desenvolver-se-ão posteriormente sinais adicionais se o paciente tiver de fato doença de Parkinson. Os pacientes com tremor essencial (ver TREMOR, anteriormente) – o distúrbio mais comumente confundido com doença de Parkinson – apresentam fácies e freqüências normais de movimentos e nenhum prejuízo da marcha. Além disso, o tremor essencial ocorre mais como um tremor de ação do que como um tremor ao repouso, que é mais comum na doença de Parkinson. Em pessoas idosas, com redução na espontaneidade do movimento, marcha com passos curtos (reumática) e depressão leve e/ou demência, pode ser mais difícil distinguir esses distúrbios da doença de Parkinson. Outras causas de parkinsonismo podem ser discernidas a partir da história.

Tratamento
Terapia medicamentosa (ver TABELA 179.2) – Levodopa, o precursor metabólico da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica para os gânglios basais, onde é descarboxilada para formar a dopamina, repondo o neurotransmissor ausente. A bradicinesia e a rigidez são os sintomas mais auxiliados, embora o tremor seja freqüentemente reduzido de modo substancial. Os pacientes levemente afetados podem retornar à quase normalidade e aqueles confinados ao leito têm possibilidade de andar. A co-administração do inibidor periférico da descarboxilase, carbidopa, diminui as dosagens necessárias à prevenção do catabolismo, reduzindo assim, os efeitos colaterais (náusea, palpitações, rubor) e permitindo uma liberação mais eficiente de levodopa para o cérebro. Carbidopa/levodopa está disponível em preparados com proporções fixas de 10/100, 25/100, 25/250mg e em um comprimido de liberação controlada de 50/200mg.

O tratamento é iniciado com um único comprimido de 25/100mg, 3 vezes ao dia. A dose é gradualmente aumentada a cada 4 a 7, dias de acordo com a tolerância do paciente, até ser alcançado o benefício máximo. Os efeitos colaterais podem ser minimizados pelo aumento gradual e cuidadoso da dose e pela administração da droga com ou após as refeições (embora grandes quantidades de proteína possam interferir na absorção da levodopa). A maioria dos pacientes necessita entre 400 a 1.000mg ao dia de levodopa, divididas em doses a cada 2 a 5h, pelo menos 100mg ao dia de carbidopa são necessárias para minimizar os efeitos colaterais periféricos. Alguns pacientes podem necessitar até 2.000mg ao dia de levodopa com 200mg de carbidopa.

Os movimentos involuntários (discinesias) na forma de coréia límbica ou orofacial, ou ainda distonia, são freqüentemente efeitos colaterais da levodopa, os quais quase sempre limitam a dose. Tendem a ocorrer em doses baixas quando o tratamento continua. Em alguns pacientes, a droga não consegue reduzir o parkinsonismo sem produzir algum grau de discinesia. Após 2 a 5 anos de tratamento, > 50% dos pacientes começam a experimentar flutuações em sua resposta à levodopa (“efeito liga-desliga”). A duração da melhora, após cada dose do medicamento, diminui e a sobreposição de movimentos discinéticos resulta em flutuações desde acinesia intensa até hiperatividade incontrolável. Essas flutuações têm sido tradicionalmente controladas por doses individuais, auxiliares, de levodopa, o mais baixas possível, utilizando intervalos entre as doses, de apenas 1 a 2h. Os medicamentos agonistas da dopamina, levodopa/carbidopa de liberação controlada ou selegilina (ver adiante), podem ser adjuvantes úteis. Outros efeitos colaterais da levodopa incluem hipotensão ortostática, pesadelos, alucinações e, às vezes, delírio tóxico. A alucinação e o delírio são mais comuns entre pacientes dementes e idosos.

Alguns especialistas acreditam que a terapia precoce com levodopa acelera o início dos problemas (por exemplo, discinesia, efeito liga-desliga) e preferem retardar a levodopa o máximo de tempo possível, confiando em anticolinérgicos e amantadina. Outros consideram esse fenômeno como parte da evolução da doença e iniciam precocemente a levodopa com carbidopa para obter o máximo de melhora na qualidade de vida.

A amantadina, em dosagens de 100 a 300mg VO ao dia é útil no tratamento inicial, parkinsonismo leve, em 50% dos casos, e para aumentar os efeitos da levodopa no final da doença. Seu mecanismo de ação é incerto; pode atuar aumentando a atividade dopaminérgica, pelos efeitos anticolinérgicos ou ambos. Freqüentemente, a amantadina perde sua eficácia após um período de meses, quando utilizada isoladamente. Os efeitos colaterais incluem edema das extremidades inferiores, livedo reticular e confusão.

Bromocriptina e pergolida são alcalóides do ergot, que ativam diretamente os receptores da dopamina nos gânglios basais. Em todos os estágios da doença é útil a administração de 5 a 60mg ao dia de bromocriptina, ou 0,1 a 5,0mg ao dia de pergolida VO, particularmente nos estágios finais, quando a resposta à levodopa diminui ou há proeminência do efeito liga-desliga. Nesses casos, o uso é freqüentemente limitado por uma alta incidência de efeitos colaterais, incluindo náusea, hipotensão ortostática, confusão, delírio e psicose. Os efeitos colaterais podem ser controlados pela redução na dose de levodopa. O uso de bromocriptina ou pergolida no início do tratamento, em conjunto com pequenas doses de levodopa, pode retardar o aparecimento de movimentos involuntários induzidos por drogas e os efeitos liga-desliga. Este benefício talvez seja devido a uma longa meia-vida das drogas sintéticas. A estimulação prolongada dos receptores de dopamina por essas drogas é mais fisiológica do que pela levodopa (que tem uma meia-vida plasmática curta), assim a integridade dos receptores pós-sinápticos da dopamina é preservada e a resposta à droga é mais normal. Entretanto, raramente pode se utilizar bromocriptina ou pergolida como únicos agentes antiparkinsonianos. Novos agonistas da dopaminas, mais específicos para o receptor D2 incluem pramipexol e ropinirol.

Selegilina, um inibidor da monoaminoxidase Tipo B (MAO-B), inibe uma das duas principais enzimas que decompõem a dopamina no cérebro, portanto prolongando a ação das doses individuais da levodopa. Em doses VO de 5 a 10mg ao dia, não causa crises hipertensivas (“efeito queijo”), comuns entre os inibidores não seletivos de MAO, que bloqueiam as isoenzimas A e B. Selegilina é útil na diminuição da dose final desgastando o efeito da levodopa em alguns pacientes com problemas leves de “liga-desliga”. Embora virtualmente livre de efeitos colaterais, a selegilina pode potencializar discinesias, efeitos colaterais mentais e náusea, produzidos pela levodopa, podendo ser necessária a redução da dose de levodopa.

A selegilina, usada como tratamento inicial, pode retardar o início da levodopa em cerca de 1 ano. A selegilina pode potencializar a dopamina residual no cérebro de pacientes com doença de Parkinson inicial ou reduzir o metabolismo oxidativo da dopamina  cerebral, tornando lento o processo neurodegenerativo.

Drogas anticolinérgicas são utilizadas isoladamente nos estágios iniciais do tratamento, e posteriormente, como suplemento da levodopa. Os anticolinérgicos comumente utilizados incluem benzotropina VO 0,5 a 2mg e triexifenidil 2 a 5mg VO, 3 vezes ao dia. Anti-histamínicos com ação anticolinérgica (por exemplo, difenidramina 25 a 200mg ao dia VO orfenadrina 50 a 200mg ao dia de VO) são úteis no tratamento de tremores. Antidepressivos anticolinérgicos tricíclicos (por exemplo, doses baixas de amitriptilina, 10 a 150mg VO, na hora de dormir) freqüentemente são úteis como adjuvantes da levodopa, assim como no tratamento da depressão. Inicialmente a dose deve ser pequena, e aumentada em seguida, conforme tolerado. Os efeitos colaterais incluem boca seca, retenção urinária, constipação e visão borrada. Particularmente problemático em pacientes idosos são a confusão, delírio e termorregulação deficiente devido à sudorese diminuída.

Inibidores do catecol O-metiltransferase (COMT), tais como tolcapone e entacapone, inibem a decomposição da dopamina e, portanto, parecem ser úteis adjuvantes da levodopa.

Propranolol VO 10mg, 2 vezes ao dia, a 40mg, 4 vezes ao dia, ocasionalmente é útil quando o tremor parkinsoniano é acentuado e não melhora com a atividade ou intenção.

Cirurgia – A ablação estereotática do globo pálido póstero-ventral (palidotomia) resulta em melhora significante em estado “desligado” de bradicinesia e discinesias induzidas por levodopa. Em alguns pacientes, a melhora é mantida até 4 anos após a cirurgia. Os resultados de estímulo elétrico de alta freqüência do globo pálido ou núcleo subtalâmico são promissores. O estímulo cerebral profundo no núcleo intermediário ventral do tálamo pode ser eficaz no tremor da doença de Parkinson ou tremor essencial. Esses procedimentos estão em estudo.

O transplante de neurônios dopamínicos fetais pode reverter a anormalidade química na doença de Parkinson. O procedimento tem sido realizado experimentalmente em vários centros e se encontra em estudo. O uso de tecido medular adrenal foi abandonado.

Medidas físicas – É importante permanecer tão ativo quanto possível. Nos estágios iniciais, o paciente deve conduzir suas atividades diárias o máximo possível. Conforme a função motora se torna mais prejudicada, um programa de exercícios regulares ou fisioterapia podem auxiliar a restabelecer o condicionamento físico e ensinar estratégias de adaptação. Visto que pode resultar constipação da doença em decorrência do uso de medicamentos e inatividade, o paciente deve consumir uma dieta com alto teor de fibras e alimentos adequados. O uso de suplementos alimentares (por exemplo, psílio) e amolecedores de fezes (por exemplo, docussato de sódio), pode auxiliar o paciente.

Cuidados de vida terminal – Em um determinado momento, é provável que os pacientes se tornem tão fracos que fiquem presos ao leito, não se alimentem, sejam freqüentemente aspirados; quando então o cuidado se torna de suporte (ver Cap. 294).

PARALISIA SUPRANUCLEAR PROGRESSIVA
(Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski)

É um distúrbio raro, manifestado no final da meiaidade, o por perda dos movimentos voluntários dos olhos, mas preservação dos reflexivos; bradicinesia, rigidez muscular com distonia axial progressiva; paralisia pseudobulbar (fraqueza espástica da musculatura da faringe, causando disfagia e disartria com labilidade emocional) e demência.

A etiologia é desconhecida. Há degeneração dos neurônios nos gânglios basais e tronco cerebral. As alterações patológicas típicas incluem emaranhamentos neurofibrilares contendo uma proteína tau fosforilada anormal. Os sintomas geralmente começam no fim da meia-idade. O distúrbio oculomotor, em geral, começa com anormalidade da fixação vertical do olhar. Os pacientes apresentam problemas para subir e descer escadas ou olhar para cima sem extensão do pescoço. O estado lacunar é um quadro clínico um tanto similar, pode ser produzido por pequenos acidentes vasculares cerebrais múltiplos (lacunas) nos gânglios basais e na substância branca profunda dos hemisférios; o paciente relata uma história de progressão passo a passo de deficiências características de acidente vascular cerebral.

O tratamento é insatisfatório. Ocasionalmente, agonistas da dopamina e amantadina aliviam parcialmente a rigidez.

DISTÚRBIOS CEREBELARES E ESPINOCEREBELARES
Os distúrbios do cerebelo e suas vias de fluxo aferente e eferente produzem deficiências na velocidade, amplitude e força do movimento. Anatomicamente, o cerebelo apresenta três subdivisões. O arquicerebelo (vestibulocerebelo) compreende o lobo floculonodular, ajuda a manter o equilíbrio e a coordenar os movimentos olho-cabeça-pescoço, e está estreitamente interligado com o núcleo vestibular. O verme mediano (paleocerebelo) auxilia o movimento coordenado do tronco e pernas. As lesões do verme resultam em anormalidades do equilíbrio e da marcha. Os hemisférios laterais, que formam o neocerebelo, exercem controle sobre os movimentos de coordenação ótima e balística dos membros, predominantemente dos braços. Os sinais de doença cerebelar estão relacionados na TABELA 179.3.

LESÕES ESTRUTURAIS DO CEREBELO
Infartos, hemorragias ou tumores podem produzir deficiências neurológicas e, quando aumentam, podem causar hidrocefalia ou elevação da pressão intracraniana com papiledema. A linha média do cerebelo é o local mais comum de tumores cerebrais primários (meduloblastoma, astrocitoma cístico), na infância. As deficiências cerebelares podem ser causadas por placas desmielinizantes de esclerose múltipla (que podem ocorrer em qualquer local na substância branca cerebelar), a malformação de Chiari (extensão do tecido cerebelar no canal cervical) e invaginação com platibasia (achatamento da base craniana).

O alcoolismo, com privação nutricional, pode causar degeneração do verme e do cerebelo anterior com ataxia profunda da marcha. Outras síndromes cerebelares adquiridas incluem as causadas por hipotireoidismo, várias toxinas (monóxido de carbono, metais pesados, fenitoínas), hiperpirexia e traumatismos cefálicos repetidos. Raramente, a disfunção pancerebelar reversível pode acompanhar infecções virais em crianças. Uma degeneração cerebelar, rara, profunda pode acompanhar certas neoplasias malignas em adultos.

DEGENERAÇÕES ESPINOCEREBELARES
É um grupo de distúrbios degenerativos caracterizado por ataxia progressiva devido à degeneração do cerebelo, tronco cerebral, medula espinhal e nervos periféricos, e ocasionalmente, dos gânglios basais.

Muitas dessas síndromes são hereditárias; outras ocorrem esporadicamente. As degenerações espinocerebelares podem ser amplamente categorizadas como ataxias predominantemente espinhais, cerebelares e degenerações de sistemas múltiplos (ver TABELA 179.4). Não existe tratamento.

A ataxia de Friedreich é o protótipo da ataxia espinhal. O padrão hereditário é autossômico recessivo. O gene responsável está localizado no cromossomo 9. A marcha instável começa entre os 5 e 15 anos, e é seguida por ataxia das extremidades superiores e disartria. Se houver tremor, ocorre num quadro menor. Os pacientes apresentam arreflexia e ocorre perda das modalidades sensoriais de fibras grandes (sentido de posição e sensação de vibração). Talipe, escoliose e miocardiopatia progressiva são comuns. A abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig, deficiência de vitamina E) e doença de Refsum (doença do armazenamento do ácido fitânico – ver Cap. 16) compartilham alguns aspectos clínicos com ataxia de Friedreich, cuja base metabólica permanece desconhecida.

As ataxias cerebelares começam geralmente entre as idades de 30 e 50 anos, podendo ser herdadas de modo dominante ou esporádico. As alterações patológicas são restritas ao cerebelo, às vezes em combinações variadas (uma ou várias) com disfunção do neurônio motor inferior, sensorial e extrapiramidal e autônoma. Ocorrem atrofia óptica, retinite pigmentar, oftalmoplegia e demência entre alguns parentes consangüíneos. As síndromes incluem o distúrbio dominante de Menzel (com deficiências dos nervos cranianos e espasticidade); a síndrome de Dejerine-Thomas, recessiva ou esporádica, na qual o parkinsonismo é proeminente; degeneração dos sistemas motores de Azorean (doença de Machado-Joseph) e ataxia cerebelar com insuficiência autônoma (síndrome de Shy-Drager).

Alguns distúrbios sistêmicos de patogênese desconhecida, como ataxia-telangiectasia (ver Cap. 147), produzem ataxia. Nos distúrbios multissistêmicos mitocondriais, ocorre ataxia em combinações variadas com oftalmoplegia, bloqueio cardíaco e miopatia. A atividade de várias enzimas da cadeia respiratória diminui, estão presentes deleções do DNA mitocondrial e a biópsia muscular mostra “fibras vermelhas esfiapadas” características.

HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA IDIOPÁTICA E SÍNDROME DE SHY-DRAGER
A hipotensão ortostática idiopática é uma síndrome de sintomas devido à degeneração dos neurônios simpáticos pós-ganglionares confinados ao sistema nervoso autônomo. A síndrome de Shy-Drager é a degeneração de sistemas múltiplos com mais lesão neurológica disseminada, incluindo disfunção autônoma com ataxia cerebelar, parkinsonismo, disfunção do trato corticospinhal e corticobulbar e amiotrofia.

(Ver também Cap. 200.)

Na síndrome de Shy-Drager, a disfunção bulbar e o estridor laríngeo podem ser fatais. Ocasionalmente, os achados patológicos e físicos são os da doença de Parkinson mais o envolvimento de colunas celulares intermediolaterais da medula espinhal.

Em ambas as síndromes, a insuficiência autônoma resulta em hipotensão ortostática, impotência, retenção urinária, incontinência fecal, sudorese diminuída, atrofia da íris e diminuição do lacrimejamento e salivação. A noção de denervação periférica é suportada por respostas pressóricas ausentes à infusão de tiramina e pela hipersensibilidade ao apoio da infusão de noradrenalina.

O tratamento inclui expansão de volume intravascular com administração de fludrocortisona VO 0,1 a 0,6mg ao dia, suplementação com sal e utilização de trajes constritivos na parte inferior do corpo (incluindo o abdome), e estímulo de α-adrenorreceptores com efedrina 25 a 50mg VO 3 vezes ao dia. Manter a cabeça elevada durante o sono pode reduzir a hipotensão ortostática. A administração de metoclopramida
30 a 60mg ao dia, diidroergotamina por via parenteral e indometacina 25mg, 3 a 4 vezes ao dia é eficaz em alguns pacientes. A metoclopramida pode exacerbar os sintomas do pakinsonismo em alguns pacientes e seu uso prolongado pode conduzir a discinesia tardia, distonia ou acatisia.

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